Novo tratamento a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência. É uma doença neurodegenerativa cerebral progressiva e irreversível. A DA "afeta a memória e as funções cognitivas, incluindo resolução de problemas, orientação, linguagem e habilidades visuais espaciais, o que acaba levando a problemas funcionais que interferem na capacidade da pessoa de realizar atividades diárias, como dirigir e administrar finanças. Além de problemas cognitivos, a doença de Alzheimer também pode causar uma série de mudanças comportamentais e emocionais, como depressão, ansiedade, irritabilidade, alucinações e mudanças no padrão de sono e alimentação.

DA é a sexta principal causa de morte entre idosos nos EUA, sendo responsável por mais mortes do que o câncer de mama e de próstata combinados. Nos EUA, um novo diagnóstico de DA é feito a cada 65 segundos, e cerca de 6,2 milhões de americanos vivem atualmente com Alzheimer. O número de indivíduos afetados deverá triplicar nos próximos 30 anos. Estima-se que até 2050 haverá mais de 30 milhões de pessoas nos Estados Unidos e mais de 100 milhões de pessoas no mundo com DA, tornando o Alzheimer uma epidemia global.

Células imunológicas, emaranhados de proteínas tóxicas e ondas cerebrais estão entre os alvos dos futuros tratamentos de Alzheimer, dizem os cientistas. Essas abordagens são dignas de nota porque não atacam diretamente as placas amilóides pegajosas no cérebro, que são uma marca registrada do Alzheimer.

As placas têm sido o foco da maior parte do desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer nos últimos 20 anos. No dia 7 de junho de 2021, o Food and Drug Admininstration (FDA) aprovou o aducanumab, a primeira droga para doença de Alzheimer em 18 anos. Desde então, o FDA modificou o texto original da aprovação para recomendar que só seja usado em certos pacientes com comprometimento cognitivo leve ou doença de Alzheimer inicial.

Mas muitos pesquisadores acreditam que as drogas amilóides sozinhas não podem parar o Alzheimer.  As preocupações com a aprovação do aducanumab pelo FDA levaram a uma investigação mais aprofundada sobre sua segurança, eficácia e custo. Algumas seguradoras estão se recusando a cobri-lo e alguns centros médicos decidiram não prescrevê-lo.

Aducanumab é um anticorpo monoclonal desenvolvido em laboratório para aderir à molécula amilóide que forma placas no cérebro de pessoas com Alzheimer. A maioria dos pesquisadores acredita que as placas se formam primeiro e danificam as células cerebrais, causando a formação de emaranhados de tau dentro delas, matando as células. Uma vez que o aducanumab tenha aderido à placa, o sistema imunológico do seu corpo entrará e removerá a placa, pensando que é um invasor estranho. A esperança e a expectativa são de que, assim que as placas forem removidas, as células cerebrais parem de morrer e o pensamento, a memória, a função e o comportamento parem de se deteriorar.

Se o aducanumab funcionar, será a primeira droga que realmente retarda a progressão do Alzheimer. Isso significa que poderíamos transformar o Alzheimer de uma doença fatal em uma doença com a qual as pessoas poderiam conviver por muitos anos, da mesma forma que as pessoas vivem com câncer, diabetes e HIV/AIDS.

Para os pesquisadores, isso significa que mais de 20 anos de trabalho científico, o que sugere que a remoção da amilóide do cérebro pode curar o Alzheimer, podem estar corretos. Mas muitos duvidam dessa teoria, porque alguns ensaios mostraram que a amilóide pode ser eliminada do cérebro, mas a progressão clínica da doença não foi alterada.

Com base nos ensaios clínicos em que foi estudada, a droga pode ser potencialmente considerada para uso em indivíduos com doença de Alzheimer em estágio inicial. Isso significa indivíduos com Alzheimer em estágio de comprometimento cognitivo leve ou demência leve. Os indivíduos neste estágio inicial da doença de Alzheimer podem funcionar normalmente ou podem precisar de um pouco de ajuda com atividades complicadas, como pagar contas, fazer compras, preparar refeições ou balancear seu talão de cheques. Indivíduos que precisam de ajuda para se vestir, tomar banho ou outras atividades básicas estariam além do estágio inicial e o medicamento não seria indicado para eles.

Observe que nem todas as pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve têm doença de Alzheimer. Existem também outras causas para esses problemas. Para determinar se a doença de Alzheimer está presente, é necessário realizar um PET com amiloide ou uma punção lombar para ter certeza de que tem as placas amilóides da doença de Alzheimer. Atualmente, uma punção lombar é geralmente coberta por seguro, mas um PET com amiloide (que custa aproximadamente US $ 5.000) não.

Para tomar o medicamento, é necessário de uma infusão intravenosa a cada quatro semanas, para sempre. Em torno de 30% das pessoas que tomaram a droga tiveram um edema cerebral reversível e mais de 10% tiveram pequenos sangramentos cerebrais, além disso outros efeitos como confusão mental e maior risco de queda foram observados nos pacientes. Esses efeitos colaterais precisam ser observados de perto por uma equipe especialista em neurologia/ radiologia que saiba como monitorar esses eventos e saiba quando pausar ou interromper o uso do medicamento.

A Biogen, empresa que fabrica o aducanumab, estima que o custo seja em US $ 56.000 por ano. Ainda não está claro se o Medicare, Medicaid ou seguradoras privadas pagarão por este medicamento. Em seu comunicado à imprensa, a Biogen observou que estão trabalhando em um acordo com a Veterans Health Administration para cobrir este medicamento para veteranos matriculados no sistema de Saúde. O aducanumab não está disponível atualmente, mas a empresa está trabalhando para disponibilizar o medicamento rapidamente, talvez em alguns meses.

A controvérsia decorre dos resultados dos testes clínicos da droga, apenas 3 foram realizados, um pequeno ensaio clínico (fase 2) para avaliar a eficácia e os efeitos colaterais e dois grandes (fase 3) ensaios clínicos para avaliar a eficácia, os efeitos colaterais, a segurança e como o medicamento pode ser usado na prática clínica. O pequeno estudo de fase 2 e um dos grandes estudos de fase 3 foram positivos, o que significa que a droga funcionou para desacelerar o declínio do pensamento, da memória e da função que geralmente é impossível de interromper na doença de Alzheimer. O outro grande estudo foi negativo. Dois dos três estudos positivos são bons o suficiente? A equipe científica da Biogen tinha algumas explicações plausíveis para o motivo de aquele estudo ser negativo, como alguns pacientes com doença de progressão mais rápida foram incluídos no estudo, e isso pode ter feito a droga parecer menos eficaz. Biogen também argumenta que os resultados negativos de um estudo não diminuem a capacidade de persuasão do estudo positivo,

O painel consultivo de Drogas do Sistema Nervoso Periférico e Central da FDA, no entanto, não se convenceu. Eles apontaram que os estudos de fase 2 são sempre positivos, porque caso contrário, você não passaria para a fase 3, de modo que o estudo não conta. Eles também apontaram que, embora possa pensar no estudo positivo de fase 3 como o "verdadeiro" e tentar entender por que o negativo falhou (que foi o que a Biogen fez), poderia igualmente pensar no estudo negativo como o verdadeiro, e tentar entender por que o outro apresentou resultados positivos.

O conselho consultivo estava preocupado com o “desbloqueio funcional” em ambos os estudos, porque um grande número de participantes no grupo de tratamento precisou de ressonância magnética e exames físicos adicionais para lidar com os efeitos colaterais, o que não ocorreu no grupo de placebo. Portanto, se o participante fosse solicitado a fazer uma ressonância magnética extra, ele saberia que estava tomando o medicamento real. Esse conhecimento pode ter influenciado as respostas que os sujeitos e seus familiares deram a respeito de como estavam se saindo, que foram os principais resultados do estudo.

Outro fator a considerar é que o potencial benefício, se o medicamento funcionar tão bem como no estudo positivo, foi bastante pequeno. Olhando para as duas medidas objetivas, no ensaio positivo, a dose alta fez uma mudança de 0,6 pontos no Mini Exame do Estado Mental de 30 pontos. Na Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer de 85 pontos - Subescala Cognitiva 13, a dose alta fez uma alteração de 1,4 ponto.

Parte da aprovação do FDA para o aducanumab exige que a Biogen conduza um estudo adicional para tentar determinar se ele realmente funciona. Portanto, só terá clareza sobre o medicamento no futuro. No entanto, esse estudo adicional provavelmente levará de três a quatro anos e, portanto, seus resultados serão tarde demais para aqueles que estão tentando decidir hoje se devem tomar a medicação.

> Inibidores da colinesterase: são utilizados ​​em todos os estágios da DA. Estes incluem donepezila, rivastigmina e galantamina. Esses medicamentos são prescritos para tratar sintomas relacionados à memória, pensamento, linguagem, julgamento e outros processos cognitivos. Esses medicamentos são recomendados para estágios leves a moderados da doença de Alzheimer para o tratamento sintomático da cognição e do funcionamento global. A donepezila também mostrou benefícios cognitivos na DA moderada a grave.

> Antagonistas NMDA: A memantina é usada estágios moderados a graves da DA para melhorar a memória, a atenção, a razão, a linguagem e a capacidade de realizar tarefas simples. Pode ser usada sozinha ou com outros tratamentos. Ela age bloqueando o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) para proteger o cérebro de mais danos e restaurar as proteínas cerebrais.

Esses tratamentos podem ajudar a estabilizar os sintomas clínicos, desacelerando a progressão clínica e permitindo que os indivíduos mantenham seu nível atual de funcionamento por vários anos. Isso é ótimo, mas o problema é que, mesmo com essa desaceleração da progressão, a doença continuará a piorar e os pacientes diminuirão.

Além desses tratamentos, existem opções de tratamento não farmacológico e farmacológico que podem ajudar a controlar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e maximizar o estado funcional. Entre os medicamentos que podem ser usados ​​em pacientes com Alzheimer estão: antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos, soníferos e suplementos de vitamina E. Os tratamentos não farmacológicos incluem: atividade de leitura, programas estimulação mental e programas de exercícios estruturais

O aducanumabe ganhou muitas manchetes ultimamente, mas não é a única droga que pode mudar o tratamento da DA no futuro. Além de medicamentos modificadores dos sintomas que retardam a progressão da doença, várias empresas também estão trabalhando duro para criar tratamentos ainda melhores que vão à raiz do problema e reverter o processo da doença em si.

Um medicamento chamado ALZ-801 está sendo desenvolvido pela empresa de biotecnologia Alzheon. Esse medicamento tem como alvo um gene específico que pode inibir a formação da placa amilóide.

Outro denominado donanemab, ou N3pG, fabricado pela farmacêutica Eli Lilly, tem como alvo o beta amilóide e outra proteína, chamada tau, que também está envolvida no desenvolvimento do Alzheimer. Esse medicamento ganhou recentemente uma "designação de terapia inovadora" do FDA para o tratamento do Alzheimer. Essa designação significa que o FDA irá agilizar o desenvolvimento e revisão da terapia com anticorpos.

A proteína chamada tau é responsável pelos emaranhados tóxicos que aparecem dentro das células cerebrais à medida que o Alzheimer se desenvolve. Tau pode representar uma ameaça maior do que amilóide porque a agregação de tau está diretamente relacionada ao declínio cognitivo. Os emaranhados tau aparecem primeiro em uma área do cérebro chamada córtex entorrinal, que está envolvida na memória e na navegação, e então ele se move muito sistematicamente, então ele salta de uma região do cérebro para a próxima.

Drogas experimentais podem ser capazes de interromper esse processo removendo formas tóxicas de tau, mas tem sido difícil fazer com que essas drogas ultrapassem a barreira hematoencefálica.

Por isso, os pesquisadores do Denali começaram a estudar um sistema que ajuda o ferro a passar da corrente sanguínea para o cérebro. O sistema envolve proteínas chamadas transferrina, que transportam o ferro por todo o corpo. Os revestimentos dos minúsculos vasos sanguíneos do cérebro são equipados com receptores especiais de transferrina que permitem que o ferro alcance o tecido cerebral.

Eles projetando um "veículo de transporte" que poderia transportar muitos medicamentos diferentes através da barreira hematoencefálica, interagindo com os receptores de transferrina. Na A abordagem ainda não foi experimentada em pessoas. Mas funciona em um sistema modelo que usa células cerebrais humanas vivas.

Outra alternativa foi marcar as ondas cerebrais com terapia de luz e som. A ideia vem de uma equipe de cientistas do MIT que estuda pulsos elétricos no cérebro chamados de ondas gama. Essas ondas desempenham um papel crítico na aprendizagem e na memória.

Os pesquisadores notaram que essas ondas se tornam mais fracas e menos sincronizadas em pessoas com Alzheimer. Então, eles pensaram que poderiam desacelerar a doença aumentando as ondas gama. Para descobrir, a equipe expôs ratos a luzes e sons que faziam com que as ondas gama em seus cérebros se fortalecessem e sincronizassem. Após o tratamento, seus cérebros começaram a limpar as proteínas amilóide e tau, as células imunológicas do cérebro começaram a funcionar melhor e os ratos melhoraram nos testes de aprendizado e memória.

O próximo passo foi tentar a abordagem em humanos, portanto, a equipe construiu um dispositivo portátil que poderia gerar pulsos de luz e som na frequência certa: 40 Hz. Os pesquisadores enviaram o dispositivo para casa com pessoas que sofriam de demência de Alzheimer leve para que pudessem usar esses dispositivos uma hora por dia todos os dias. Depois de três meses, a equipe verificou os cérebros dos participantes em busca de sinais de atrofia, que geralmente é encontrada em pessoas com Alzheimer. Os pesquisadores descobriram que o grupo que usou a configuração ativa em 40 Hz de luz e som, na verdade, não viu nenhuma atrofia durante esse período. Em contraste, as pessoas que usavam um dispositivo placebo inativo apresentavam atrofia cerebral. Os resultados vieram de um estudo com 15 pessoas que foi projetado para garantir que o dispositivo fosse seguro. Em seguida, os cientistas esperam confirmar os resultados em um estudo maior.

Enquanto a ciência continua a desvendar os mistérios de como a DA se desenvolve e progride, os pesquisadores estão trabalhando para criar tratamentos melhores para ela. Muitos médicos acreditam que o futuro da terapêutica da AD reside nas abordagens da medicina personalizada, nas quais a escolha dos medicamentos a serem usados ​​será individualizada com base em biomarcadores e dados de imagem, estágio da doença e outros fatores individuais.

Em outras palavras, em algum momento no futuro, um exame de sangue ou outro tipo de análise biológica pode revelar detalhes específicos sobre o padrão de doença de um indivíduo, o que pode permitir aos médicos prescrever tratamentos super-direcionados que parecem diferentes para aquela pessoa e para outra pessoa com Alzheimer.