Avanços na patogênese e no tratamento da urticária crônica espontânea

A urticária é uma doença inflamatória cutânea caracterizada pelo surgimento de urticas, angioedema e prurido, decorrentes da ativação e degranulação dos mastócitos. Conforme a duração dos sintomas, pode ser classificada em aguda (< 6 semanas) ou crônica (> 6 semanas), sendo esta última subdividida em formas induzidas, desencadeadas por estímulos específicos identificáveis, e espontâneas, quando não há um gatilho consistente para os episódios.

A urticária crônica afeta predominantemente mulheres adultas, e, no Brasil, estima-se que acometa entre 0,4% e 1,7% da população. Sua forma espontânea costuma apresentar curso prolongado, com duração média de cerca de cinco anos e impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes.

Nesse contexto, Criado e colaboradores (2025) revisaram os principais mecanismos envolvidos na patogênese da urticária crônica espontânea (UCE) e discutiram como esse conhecimento tem orientado as estratégias terapêuticas atuais e o desenvolvimento de novas opções de tratamento.

Após identificar mais de 25 mil publicações nas bases PubMed/MEDLINE (1977–2024), os autores selecionaram os estudos mais relevantes relacionados à patogênese da UCE e aos avanços terapêuticos na área. Também foram incluídos registros do ClinicalTrials.gov sobre tratamentos atualmente recomendados e novas abordagens em desenvolvimento, como pequenas moléculas e agentes biológicos.

A UCE é uma doença multifatorial na qual fatores genéticos e epigenéticos contribuem para a quebra da tolerância imunológica e para a predisposição ao desenvolvimento da doença. Estudos identificaram associação da UCE com diferentes alelos do sistema antígeno leucocitário humano (HLA, em inglês) e com polimorfismos em genes relacionados à regulação da resposta imune, muitos deles também envolvidos em doenças autoimunes.

Alterações epigenéticas, como a hipometilação de genes relacionados à inflamação, podem favorecer a ativação de mastócitos, o aumento da permeabilidade vascular e o recrutamento de células inflamatórias. Além disso, vias imunológicas como a da esfingosina-1-fosfato (S1P) parecem contribuir para a degranulação mastocitária e para a perpetuação da resposta inflamatória.

A UCE é uma doença dependente da ativação e degranulação dos mastócitos, células responsáveis pela liberação de mediadores inflamatórios, que desencadeiam urticas, angioedema e prurido.

Atualmente, a autoimunidade é considerada um dos principais mecanismos envolvidos, com dois endótipos autoimunes reconhecidos: a autoimunidade tipo I (autoalérgica), mediada por autoanticorpos IgE dirigidos contra autoantígenos, como tireoperoxidase (TPO) e interleucina-24 (IL-24); e a autoimunidade tipo IIb, mediada principalmente por autoanticorpos IgG contra a IgE ou seu receptor de alta afinidade (FcεRI), promovendo ativação direta de mastócitos e basófilos.

Os dois mecanismos podem coexistir no mesmo paciente e ajudam a explicar a heterogeneidade clínica da doença. Pacientes com autoimunidade tipo IIb tendem a apresentar quadros mais graves, maior associação com doenças autoimunes, especialmente tireoidianas, níveis mais baixos de IgE total e menor resposta aos anti-histamínicos e ao omalizumabe.

A ativação mastocitária envolve principalmente o receptor FcεRI, cuja sinalização intracelular depende das tirosina-quinases LYN, SYK e BTK, culminando na degranulação e liberação de histamina, proteases, citocinas e outros mediadores inflamatórios. A tirosino quinase de Bruton (BTK) também participa da ativação de linfócitos B e da produção de anticorpos, tornando-se alvo terapêutico promissor.

Além da autoimunidade, outros mecanismos contribuem para a ativação mastocitária, incluindo a participação do sistema complemento, da via extrínseca da coagulação, ativada pelo fator tecidual (TF) expresso por eosinófilos e células endoteliais, de citocinas inflamatórias e de múltiplos receptores de superfície, como MRGPRX2, C5aR, PAR-1, PAR-2, CRTH2 e c-Kit.

A ativação da coagulação favorece a geração de trombina e fibrina, enquanto a ativação do complemento resulta na formação das anafilotoxinas C3a e C5a, que amplificam a ativação de mastócitos e basófilos. Além disso, marcadores como fragmento 1+2 da protrombina, produtos de degradação da fibrina e D-dímero correlacionam-se com a atividade da doença.

Em conjunto, mecanismos autoimunes, inflamatórios e celulares sustentam a atividade crônica e a heterogeneidade clínica da UCE, além de fundamentarem o uso de terapias direcionadas, como o omalizumabe, que reduz a ativação mastocitária por meio da diminuição da IgE circulante e da expressão do FcεRI.

A UCE apresenta características de inflamação crônica, com infiltrado inflamatório perivascular composto por eosinófilos, basófilos, linfócitos T, monócitos e macrófagos, além de aumento da expressão de citocinas inflamatórias, moléculas de adesão vascular e neovascularização.

Diversas citocinas encontram-se elevadas na doença, incluindo IL-4, IL-5, IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α e IFN-γ. Entre elas, destacam-se as alarminas IL-33 e Anti-linfopoietina do estroma tímico (TSLP), cujos níveis séricos se correlacionam com a atividade da doença e o impacto na qualidade de vida, sugerindo potencial utilidade como biomarcadores.

Evidências indicaram a participação concomitante de mecanismos inflamatórios dos tipos 1 (Th1) e 2 (Th2), além do eixo IL-23/IL-17. O aumento de células Th17 e da expressão de IL-17 na pele reforça o papel dos linfócitos T na manutenção da inflamação e na recorrência das lesões.

A migração de células inflamatórias do sangue para a pele é mediada por quimiocinas, citocinas e moléculas de adesão, contribuindo para a ocorrência de eosinopenia e basopenia observadas em parte dos pacientes. Além disso, a interação entre eosinófilos e mastócitos amplifica a resposta inflamatória e favorece a persistência dos sintomas.

A disbiose intestinal pode contribuir para a patogênese da UCE ao favorecer a ativação mastocitária e comprometer a regulação da resposta imune por meio do aumento da exposição a lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) e da redução da produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), como butirato e propionato, que exercem efeitos anti-inflamatórios e contribuem para a integridade da barreira intestinal.

Pacientes com UCE apresentam alterações do microbioma intestinal, caracterizadas pela redução de bactérias produtoras de SCFAs e aumento de microrganismos pró-inflamatórios. Além disso, infecções parasitárias podem estimular respostas Th2, produção de IgE e ativação mastocitária, contribuindo para a atividade da doença.

Esse sintoma resulta da interação de mecanismos histaminérgicos e não histaminérgicos. A histamina liberada por mastócitos e basófilos atua nos receptores H1 e H4 das terminações nervosas cutâneas, desencadeando a sensação de coceira. Entretanto, a inflamação crônica do tipo Th2 também contribui para o sintoma por meio de citocinas como IL-4, IL-5, IL-31, IL-33, IL-13 e TSLP, que ativam vias neurais não histaminérgicas. Além disso, mediadores como a triptase e a serotonina participam da estimulação das fibras sensitivas, o que ajuda a explicar por que uma parcela dos pacientes apresenta controle incompleto do prurido mesmo com o uso de anti-histamínicos em altas doses.

Embora não existam biomarcadores diagnósticos específicos para a UCE, níveis elevados de PCR, VHS, IL-31 e D-dímero podem auxiliar na avaliação da atividade inflamatória da doença e na predição da resposta ao tratamento.

Em relação à resposta terapêutica, a presença de marcadores de autoimunidade, como a positividade do teste do soro autólogo (ASST) e do teste de ativação de basófilos (BAT), associada a baixos níveis séricos de IgE total, tem sido relacionada a menor probabilidade de resposta ao omalizumabe e a melhores resultados com a ciclosporina.

Por outro lado, níveis elevados de IgE total e maior expressão do receptor FcεRI nos basófilos são associados a melhores resultados com o omalizumabe. Dessa forma, os biomarcadores podem auxiliar na avaliação da atividade da doença e na individualização do tratamento.

A doença está associada a importante comprometimento da qualidade de vida, sendo frequentemente acompanhada por ansiedade, depressão e estresse. Evidências sugeriram que o estresse físico ou psicológico pode influenciar a atividade da doença por mecanismos neuroimunológicos, incluindo a ativação de mastócitos por mediadores neurogênicos como a substância P.  Embora eventos estressores possam preceder exacerbações da UCE em alguns pacientes, essa relação ainda não está completamente esclarecida.

A UCE está associada a diversas comorbidades, especialmente transtornos psiquiátricos, distúrbios do sono, doenças autoimunes e condições atópicas. Entre as doenças autoimunes, destacam-se a tireoidite de Hashimoto e o vitiligo, enquanto asma, rinite alérgica e dermatite atópica estão entre as comorbidades atópicas mais frequentes.

Além disso, a doença tem sido associada a síndrome metabólica, hipertensão arterial, hiperlipidemia e doença cardiovascular, possivelmente em decorrência do estado inflamatório crônico. Embora existam relatos de associação com neoplasias, a ocorrência é rara e as diretrizes atuais não recomendam rastreamento oncológico de rotina nesses pacientes

A UCE deve ser diferenciada das urticárias crônicas induzidas e de outras condições urticariformes, sendo a vasculite urticariforme o principal diagnóstico diferencial. Lesões persistentes por mais de 24 horas, púrpura residual, sintomas sistêmicos ou resposta inadequada ao tratamento devem levantar suspeita para investigação adicional, incluindo biópsia cutânea quando necessário.

Outros diagnósticos diferenciais incluem reações medicamentosas, penfigoide bolhoso urticariforme, dermatoses urticariformes neutrofílicas, síndrome de Schnitzler, doença de Still do adulto e doenças autoinflamatórias associadas a lesões urticariformes.

O objetivo do tratamento é alcançar controle completo da doença, com ausência de sintomas e melhora da qualidade de vida. A abordagem terapêutica segue uma abordagem escalonada, com anti-histamínicos H1 de segunda geração como primeira linha. Entretanto, uma parcela significativa dos pacientes permanece sem controle adequado mesmo com doses elevadas, sendo então recomendado o uso de omalizumabe como segunda linha, que apresenta altas taxas de resposta e perfil de segurança favorável.  A ciclosporina é reservada aos casos refratários ou com características de autoimunidade, embora seu uso seja limitado pelo risco de efeitos adversos.

Além disso, glicocorticoides podem ser utilizados por curtos períodos durante exacerbações da doença, mas seu uso contínuo não é recomendado.

Os avanços no conhecimento da patogênese da UCE têm impulsionado o desenvolvimento de novas terapias direcionadas a diferentes alvos imunológicos, como:

> Inibidores de citocinas e seus receptores

O dupilumabe, aprovado pela Anvisa para UCE em 2024, é um anticorpo monoclonal que bloqueia a sinalização de IL-4 e IL-13, reduzindo a inflamação do tipo Th2. Em estudos clínicos, o medicamento demonstrou melhora significativa do prurido, das urticas e da atividade da doença, inclusive em pacientes com resposta inadequada ao omalizumabe.

Outros alvos terapêuticos incluem a via da IL-5, com mepolizumabe e benralizumabe, as vias da IL-17 e da IL-23, com secuquinumabe e tildraquizumabe, respectivamente, e a TSLP, alvo do tezepelumabe. Embora muitos desses agentes ainda estejam em investigação, os resultados preliminares sugerem potencial benefício, especialmente em pacientes refratários às terapias convencionais.

> Inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK)

O remibrutinibe e fenebrutinibe bloqueiam vias intracelulares envolvidas na ativação de mastócitos, basófilos e linfócitos B. Ambos demonstraram início rápido de ação, eficácia em pacientes com UCE não controlada por anti-histamínicos e perfil de segurança favorável em estudos clínicos.

Outro alvo promissor é o receptor MRGPRX2, cuja expressão está aumentada na pele de pacientes com UCE e está relacionada à ativação mastocitária induzida por neuropeptídeos e proteínas derivadas de eosinófilos. Inibidores desse receptor, como o EP262, ainda encontram-se em investigação clínica para o tratamento da doença.

> Inibidores do receptor c-KIT (CD117)

Esse receptor é ativado pelo fator de células-tronco (SCF) e desempenha papel importante na sobrevivência, migração e ativação dos mastócitos. Entre os agentes em desenvolvimento, destacam-se o barzolvolimabe e o briquilimabe, anticorpos monoclonais anti-c-KIT que bloqueiam essa via e reduzem a atividade mastocitária. O barzolvolimabe demonstrou resultados promissores em estudos clínicos, com melhora da atividade da doença e bom perfil de segurança, enquanto o briquilimabe ainda está em investigação para o tratamento da UCE.

> Medicações anti-siglecs

Os siglecs-6 e -8 são receptores inibitórios expressos em mastócitos, eosinófilos e basófilos, atuando como reguladores da resposta imune. Essas moléculas também têm sido investigadas como alvos terapêuticos na UCE, com destaque para o lirentelimabe (anti-siglec-8) e o AK006 (anti-siglec-6). Embora os resultados com o lirentelimabe tenham sido limitados, o bloqueio dessas vias permanece uma estratégia promissora para a modulação da ativação mastocitária.

Os avanços na compreensão da patogênese da UCE permitiram identificar novos mecanismos imunológicos, celulares e moleculares envolvidos na doença, favorecendo o desenvolvimento de terapias-alvo mais eficazes. Embora aspectos relacionados aos endótipos, biomarcadores e fatores desencadeantes ainda necessitem de melhor esclarecimento, novos imunobiológicos e pequenas moléculas surgem como alternativas promissoras, especialmente para pacientes refratários ao tratamento convencional, com potencial para melhorar o controle da doença e a qualidade de vida.