Aumento global de cânceres gastrointestinais de início precoce

Os cânceres de início precoce (EO, sua sigla em inglês para early-onset), definidos como diagnósticos realizados em indivíduos com menos de 50 anos, apresentam um aumento alarmante em sua incidência global, com o crescimento mais expressivo observado justamente nas malignidades gastrointestinais (GI). Entre 2010 e 2019, os casos incidentes desses tumores nos Estados Unidos aumentaram 14,8%. Embora o crescimento do câncer colorretal (CCR) seja o mais amplamente reconhecido, observa-se uma tendência semelhante em tumores de pâncreas, da junção esofagogástrica, apendiculares e biliares. Em contrapartida, o carcinoma hepatocelular de início precoce tem demonstrado uma redução em sua incidência.

A etiologia exata por trás dessa tendência permanece desconhecida, mas as evidências apontaram para um efeito de coorte de nascimento, indicando que as gerações mais recentes possuem um risco maior, o que implica o papel de exposições ambientais modificáveis. Entre os fatores de risco destacam-se a obesidade, a adoção de uma dieta de padrão ocidental e o estilo de vida sedentário.

No âmbito clínico, embora as diretrizes de manejo não difiram substancialmente entre as idades, os pacientes mais jovens tendem a receber tratamentos mais agressivos, muitas vezes sem que isso resulte em uma vantagem clara na sobrevida. Além dos desafios biológicos e clínicos, essa população enfrenta questões psicossociais e de suporte únicas e frequentemente negligenciadas, incluindo um risco elevado de toxicidade financeira e preocupações com a infertilidade decorrente do tratamento.

Diferente da tendência geral observada para o câncer colorretal, cujas taxas de incidência e mortalidade declinaram significativamente nas últimas décadas, o Câncer colorretal de início precoce (CRC EO) apresenta um aumento acentuado tanto em homens quanto em mulheres. Nos Estados Unidos, a incidência ajustada por idade saltou de 5,9 casos por 100.000 indivíduos em 2000 para 8,4 em 2017. Esse fenômeno foi caracterizado por um marcante efeito de coorte de nascimento: indivíduos nascidos em 1990 apresentam duas vezes mais risco de desenvolver câncer de cólon e quatro vezes mais risco de tumor retal do que aqueles nascidos em 1950. Dados alarmantes do Center for Disease Control and Prevetion - Wide-ranging ONline Data for Epidemiologic Research (CDC WONDER) também descrevem aumentos expressivos em grupos ainda mais jovens, com um salto de 333% na incidência entre adolescentes de 15 a 19 anos, embora a incidência absoluta nesses grupos ainda seja considerada baixa.

No cenário dos tumores esofagogástricos (OGC EO), as tendências também são ascendentes. O adenocarcinoma de esôfago de início precoce apresentou um aumento anual de 2,9% entre 1975 e 2015, com saltos ainda mais expressivos de 6,86% ao ano na faixa de 30 a 39 anos na última década. O câncer gástrico (GC EO) segue caminho semelhante, com um crescimento anual de 1,6% entre 2010 e 2019, um fenômeno impulsionado significativamente pelo aumento de casos entre mulheres.

O câncer de pâncreas de início precoce (PC EO) tem registrado aumentos globais, com taxas de crescimento anual que são inversamente proporcionais à idade: 0,77% para indivíduos de 45-49 anos e 4,34% para jovens de 25-29 anos. Curiosamente, embora o PC EO apresente uma leve predominância masculina em números absolutos, o ritmo de crescimento da incidência é muito mais acentuado entre as mulheres.

Entre as neoplasias menos comuns, o câncer de apêndice destaca-se por ter o maior aumento relativo de incidência entre todos os tipos de tumores analisados. Da mesma forma, os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEPNETs) de início precoce crescem a uma taxa de 5,95% ao ano, superando o aumento visto na população idosa e concentrando-se frequentemente no reto e apêndice. Por fim, o câncer de vias biliares intra-hepáticas também apresentou uma elevação considerável de 8,12% ao ano na última década entre os mais jovens.

Demograficamente, a epidemiologia desses tumores revela disparidades preocupantes. Populações negras, hispânicas e indígenas são desproporcionalmente afetadas pelo CRC EO e GC EO, apresentando não apenas maiores taxas de incidência, mas também diagnósticos em idades mais precoces e piores desfechos de sobrevida em comparação com pacientes brancos não hispânicos.

A ascensão dos GI EO é amplamente atribuída a um efeito de coorte de nascimento, o que sugere que mudanças nas exposições ambientais, no estilo de vida e na dieta estão impulsionando essa tendência global. Entre os fatores de risco modificáveis mais proeminentes, a obesidade surge como uma hipótese central, especialmente quando iniciada na infância ou adolescência. No caso do CRC EO, observa-se uma relação linear onde cada aumento de 5 unidades no IMC eleva o risco relativo em 20%, além de evidências que ligam o ganho de peso a partir dos 18 anos e a obesidade materna ao desenvolvimento da doença. Fatores precoces na vida, como o não aleitamento materno, também foram associados a diagnósticos em idades mais jovens.

Estreitamente ligada à obesidade, a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), apresenta uma prevalência crescente e um início cada vez mais precoce, sendo um fator de risco significativo para o CRC EO, inclusive em indivíduos não obesos. O estilo de vida ocidentalizado, caracterizado pelo sedentarismo, o consumo de bebidas açucaradas e uma dieta de padrão ocidental, contribui diretamente para o aumento do risco de CRC EO e seus precursores, enquanto a ingestão de vitamina D parece exercer um papel protetor. O consumo pesado de álcool é outro fator bem estabelecido para esse tumor.

No que tange aos OGC EO, a infecção por Helicobacter pylori permanece como o principal fator de risco, estando implicada em até 89% dos casos de câncer gástrico não cárdico. Além da infecção, o risco é potencializado pelo consumo frequente de alimentos defumados ou enlatados, aliado a uma baixa ingestão de frutas e vegetais, bem como pelo consumo de álcool, tabagismo, obesidade e MASLD. Para o adenocarcinoma de esôfago de início precoce, a crescente prevalência da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e do esôfago de Barrett são apontadas como contribuintes críticos.

Para o PC EO, fatores como tabagismo, obesidade e diabetes (com duração superior a dois anos) apresentam associações ainda mais fortes com o diagnóstico antes dos 60 anos do que em idades mais avançadas. A MASLD também foi identificada como um fator de risco para indivíduos entre 20 e 39 anos. Por outro lado, a atividade física regular demonstrou um efeito protetor específico contra o câncer de pâncreas nesta faixa etária mais jovem.

A apresentação clínica dos GI EOs é frequentemente marcada por biologia agressiva e diagnósticos em estágios avançados. No cenário do CRC EO, os pacientes enfrentam atrasos diagnósticos significativos devido à baixa suspeita clínica. Como resultado, essa população é mais propensa a apresentar doença em estágio III ou IV no momento do diagnóstico. Clinicamente, o CRC EO localiza-se predominantemente no lado esquerdo e no reto, manifestando-se comumente através de sangramento retal, dor abdominal e alteração do hábito intestinal. Histologicamente, esses tumores tendem a ser mais agressivos, com taxas mais elevadas de carcinomas pouco diferenciados ou indiferenciados e maior prevalência de histologia de células em anel de sinete.

Nos OGC EOs, observa-se um padrão similar de agressividade, com pacientes apresentando três vezes mais chances de possuir histologia difusa ou de células em anel de sinete do que pacientes mais velhos. Em termos de sintomatologia, os jovens queixam-se mais frequentemente de dor e alterações no hábito intestinal, apresentando menos disfagia e perda de peso. Essa diferença ocorre porque, nesta faixa etária, os tumores são predominantemente gástricos, sendo menos comuns na junção gastroesofágica ou no esôfago.

O PC EO também se caracteriza por uma doença intrinsecamente mais agressiva, apresentando maior proporção de histologia pouco diferenciada e estágios avançados ao diagnóstico. Os pacientes tendem a possuir tamanhos tumorais medianos maiores e são mais propensos a apresentar categorias de estágio N (linfonodal) mais elevadas e recorrência hepática. Devido a essas características, as ressecções macroscopocamente curativas são menos frequentes.

Em relação às neoplasias menos comuns, o câncer de apêndice de início precoce é impulsionado principalmente por tumores neuroendócrinos (NET), que representam mais de 60% dos diagnósticos em jovens, contra cerca de 35% em indivíduos com mais de 50 anos. Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos em jovens apresentam uma maior proporção de doença localizada e tumores bem diferenciados, sendo localizados mais frequentemente no reto e no apêndice em comparação com os casos AO. Já nos cânceres de vias biliares de início precoce, os pacientes têm maior probabilidade de apresentar colangiocarcinoma intra-hepático do que extra-hepático e geralmente são diagnosticados em estágios mais avançados da doença.

Embora as diretrizes gerais de manejo para os GI EO não difiram substancialmente em relação à idade do paciente, a prática clínica revela que os mais jovens têm uma probabilidade significativamente maior de receber tratamentos mais agressivos e intensivos, incluindo regimes de quimioterapia sistêmica multiagentes e terapias multimodais. No cenário do CRC EO, essa tendência à agressividade terapêutica ocorre apesar da falta de dados convincentes que demonstrem uma vantagem clara na sobrevida em relação aos tratamentos convencionais. Atualmente, observa-se um movimento em direção à desescalada terapêutica em casos selecionados de câncer retal localizado, visando mitigar os impactos da quimiorradioterapia e da cirurgia na fertilidade e nas funções urinária e sexual. Para tumores com instabilidade de microssatélites (MSI-H), o uso de imunoterapia com dostarlimabe tem mostrado remissões duradouras sem a necessidade de tratamento trimodal. Adicionalmente, o transplante de fígado associado à quimioterapia surge como uma opção promissora para pacientes jovens e robustos com metástases hepáticas irressecáveis.

Nos OGC EOs, a tendência de tratamento intensivo também prevalece, com maior utilização de terapia neoadjuvante e cirurgias extensas, como a esofagectomia e a gastrectomia total, em comparação com pacientes mais velhos. Avanços recentes estabeleceram a quimioterapia perioperatória como o padrão de cuidado para o adenocarcinoma de esôfago ressecável, oferecendo melhor sobrevida global em relação à quimiorradioterapia pré-operatória e poupando os pacientes jovens dos riscos de toxicidade por radiação e de segundas neoplasias.

Para o PC EO, os pacientes recebem mais tratamento em todos os estágios da doença, apresentando maiores taxas de ressecção cirúrgica e maior uso de quimiorradioterapia e quimioterapia adjuvante ou paliativa com múltiplos agentes. A identificação de biomarcadores moleculares é crucial nesta população, especialmente a deficiência de recombinação homóloga (HRD), que torna os tumores mais sensíveis a quimioterápicos baseados em platina e a inibidores da PARP. Pacientes com PC EO que recebem terapias personalizadas baseadas em seus perfis genômicos apresentam desfechos de sobrevida global superiores.

Em relação às neoplasias menos comuns, os pacientes mais jovens com tumores neuroendócrinos pancreáticos são mais propensos a serem submetidos a ressecções cirúrgicas do que os idosos, embora as taxas de quimioterapia e radiação sejam similares. Nos cânceres de vias biliares de início precoce, a maior frequência de tratamentos curativos e paliativos contribui para uma sobrevida mais favorável, auxiliada também por uma maior prevalência de fusões de FGFR2, que são alvos terapêuticos eficazes.

Os desfechos de sobrevida para os GI EO apresentam resultados inconsistentes na literatura científica, variando conforme o sítio anatômico e fatores demográficos. No caso do CRC EO, embora os pacientes jovens recebam frequentemente tratamentos mais agressivos, não há uma melhora clara e consistente na sobrevida em comparação com pacientes com mais de 50 anos. Além disso, disparidades raciais e socioeconômicas marcantes influenciam negativamente os resultados: pacientes negros, hispânicos e indígenas com EO CRC apresentam taxas de sobrevida em cinco anos inferiores às de pacientes brancos não hispânicos.

Para os OGC EOs, as análises indicaram que, quando controlados pelo estágio da doença, não existem diferenças significativas nos desfechos de sobrevida em comparação com pacientes mais velhos. Contudo, persistem desigualdades importantes, com piores resultados de sobrevida global sendo observados em pacientes negros e naqueles com menor renda ou sem cobertura de seguro. No cenário do PC EO, os dados sobre sobrevida são mistos e conflitantes. Enquanto algumas pesquisas relataram uma sobrevida superior para os jovens em todos os estágios da doença, outros não encontraram vantagens ou relataram desfechos piores para a população jovem.

Em contraste, as neoplasias menos comuns na população jovem frequentemente demonstram desfechos mais favoráveis. Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, particularmente os de origem pancreática, apresentam uma sobrevida global significativamente melhor do que nos pacientes idosos. De forma similar, os cânceres de vias biliares de início precoce exibem uma sobrevida mais favorável.

As considerações sobre o rastreamento dos GI EO refletem uma adaptação necessária diante do aumento de sua incidência, embora as diretrizes variem significativamente conforme o sítio anatômico. Historicamente, o ponto de corte de 50 anos para definir o início precoce foi baseado nas recomendações tradicionais de rastreamento para o CRC, mas esse limite não é biologicamente fundamentado. No caso específico do CRC EO, a United States Preventative Services Task Force (USPSTF) reduziu, em 2021, a idade recomendada para o início do rastreamento de 50 para 45 anos em indivíduos de risco médio. A colonoscopia permanece como o padrão-ouro nos Estados Unidos, mas alternativas como a sigmoidoscopia flexível, a colonografia por tomografia computadorizada e testes baseados em fezes são recomendadas para melhorar a adesão

Para o câncer gástrico, o rastreamento populacional rotineiro ocorre apenas em regiões com alta carga da doença, como Japão e Coreia, onde se inicia aos 50 e 40 anos, respectivamente, utilizando endoscopia ou radiografia. Em países de baixa prevalência, como os EUA, não há consenso para o rastreamento universal. De forma semelhante, o rastreamento para o câncer de esôfago por meio de endoscopia é limitado a pacientes com DRGE de longa data ou refluxo frequente associado a pelo menos dois outros fatores de risco, como sexo masculino, tabagismo e obesidade, além da vigilância periódica recomendada para casos confirmados de esôfago de Barrett.

No que se refere ao PC eo, não existem diretrizes de rastreamento para a população geral. Todavia, para indivíduos considerados de alto risco, definidos pelo histórico familiar ou síndromes genéticas conhecidas, recomendam vigilância anual com ressonância magnética (RM) e ultrassonografia endoscópica (EUS) a partir dos 50 anos, ou dez anos antes da idade do diagnóstico familiar mais jovem. Essa vigilância em grupos de risco tem demonstrado benefícios claros, permitindo diagnósticos em estágios mais precoces e reduzindo significativamente a mortalidade. Por fim, um componente transversal crucial no rastreamento desses tumores em jovens é a testagem genética germinativa. As diretrizes recomendam testes de painel multigênico para todos os pacientes com CRC EO e adenocarcinoma pancreático, além daqueles com câncer gástrico do tipo difuso, visando identificar famílias em risco que necessitem de vigilância intensificada.

Os cânceres gastrointestinais de início precoce consolidam-se como entidades clínicas distintas que apresentam desafios específicos e urgentes em termos de rastreamento, manejo e suporte à sobrevivência. Embora o aumento da incidência global sugira um claro efeito de coorte de nascimento ligado a fatores ambientais e ao estilo de vida, os mecanismos biológicos exatos por trás dessa tendência ainda não foram totalmente elucidados. Para superar essa lacuna, o futuro da área depende de uma abordagem de multi-ômica que integre dieta, obesidade e microbiota a assinaturas genômicas.

No âmbito terapêutico, a ausência atual de ensaios clínicos randomizados que guiem tratamentos diferenciados por idade torna imperativa a inclusão de análises de subgrupos etários em futuras pesquisas. É fundamental que o cuidado clínico adote uma perspectiva multidisciplinar e baseada na equidade, focando na criação de centros especializados capazes de atender às necessidades psicossociais e físicas únicas desses pacientes jovens, como a preservação da fertilidade, a saúde sexual e a toxicidade financeira.