Associação entre declínio cognitivo e risco genético para doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência no mundo e pode iniciar seu processo patológico décadas antes do surgimento dos sintomas clínicos. Entre os fatores genéticos associados ao risco da doença, destacam-se o alelo APOE ε4 e as pontuações de risco poligênico (PRS, do inglês polygenic risk scores), que vêm sendo estudados como ferramentas para identificar precocemente indivíduos com maior suscetibilidade à DA de início tardio.

Embora diversas pesquisas tenham investigado a relação entre esses marcadores genéticos e o declínio cognitivo na fase pré-clínica da doença, os resultados permanecem inconsistentes. Além disso, ainda há escassez de evidências em populações asiáticas, que apresentam características genéticas e ambientais distintas das observadas em populações ocidentais.

Nesse contexto, Chung e colaboradores (2026) analisaram uma coorte comunitária de adultos taiwaneses para avaliar se o alelo APOE ε4 e as PRS estavam associados ao declínio cognitivo ao longo do tempo, contribuindo para a compreensão do papel desses fatores genéticos na identificação precoce do risco de DA.

O estudo utilizou dados do Healthy Aging Longitudinal Study in Taiwan (HALST) e incluiu 4.392 adultos com 55 anos ou mais, acompanhados por um período médio de 6,3 anos, com avaliações realizadas entre 2009 e 2019. O desempenho cognitivo foi avaliado por meio do Mini-Mental State Examination (MMSE).

Os participantes foram submetidos à genotipagem em larga escala, permitindo a determinação do status do APOE ε4 e o cálculo de uma PRS sem inclusão do gene APOE (PRS_ADnapoe). As associações entre esses fatores genéticos e a trajetória cognitiva foram avaliadas por modelos de efeitos mistos ajustados para idade, sexo, escolaridade, tabagismo e ancestralidade genética.  Análises de sensibilidade adicionais foram realizadas para testar a robustez dos resultados e explorar possíveis efeitos combinados entre os fatores genéticos avaliados.

Entre os participantes analisados, 17,2% eram portadores do APOE ε4, 16,5% eram heterozigotos e 0,8% homozigotos. Durante o acompanhamento, observou-se uma redução média de 1,3 ponto no MMSE, equivalente a um declínio anual médio de 0,2 ponto.

Embora as pontuações cognitivas iniciais fossem semelhantes entre os grupos, os portadores de APOE ε4 apresentaram declínio cognitivo mais acentuado com o envelhecimento do que os não portadores, especialmente os homozigotos, com diferenças perceptíveis a partir dos 70 anos.

Em contraste, o PRS_ADnapoe não esteve associado ao desempenho cognitivo nem à velocidade de declínio cognitivo, independentemente da forma de análise. Além disso, não foi observada interação significativa entre o APOE ε4 e o PRS_ADnapoe, sugerindo que o efeito do APOE ε4 sobre o declínio cognitivo ocorreu de forma independente da PRS.

Análises adicionais também não identificaram evidências de efeito protetor do alelo APOE ε2 sobre o declínio cognitivo nessa população.

Em síntese, os resultados indicaram que o alelo APOE ε4, especialmente em homozigose, foi associado a um declínio cognitivo acelerado relacionado ao envelhecimento em adultos taiwaneses, com diferenças perceptíveis a partir dos 70 anos, enquanto o PRS_ADnapoe não demonstrou associação significativa. Os achados reforçaram o papel do APOE ε4 como importante marcador genético de risco para declínio cognitivo e doença de Alzheimer.