Aspirina y cáncer en adultos mayores

Estudios previos, principalmente en adultos de mediana edad, informaron que la aspirina reduce el riesgo de cáncer después de 10 años, sobre todo el cáncer colorrectal (CCR). En contraste, el ensayo clínico aleatorizado (ECA) ASPREE (Aspirina para la Reducción de Eventos en Ancianos) informó que el tratamiento con aspirina en dosis bajas (ADB) durante una mediana de 4,7 años no tuvo efecto sobre la incidencia general de cáncer, pero sí aumentó el riesgo de desarrollar cáncer en estadio avanzado y de mortalidad relacionada con el cáncer.

Objetivo: Evaluar si la ADB se asocia con la incidencia y la mortalidad por cáncer en 10 años de seguimiento en adultos mayores (≥70 años) y evaluar la asociación con el cáncer tras una exposición previa a la ADB (efectos residuales).

Este estudio de cohorte binacional (australiano y estadounidense) de base comunitaria incluyó a adultos mayores residentes en la comunidad (70 años en participantes australianos y 65 años para los participantes pertenecientes a minorías estadounidenses) sin enfermedad cardiovascular manifiesta, demencia ni discapacidad física que limitara su independencia.

La cohorte se derivó del ensayo clínico aleatorizado ASPREE, realizado entre 2010 y 2017, con un estudio de extensión observacional (ASPREE-XT) que dio seguimiento a los participantes entre 2018 y 2024. Este estudio presenta datos desde 2010 hasta 2022 (resultados a largo plazo), así como análisis limitados a la fase de observación (análisis de seguimiento).

Intervención: Aspirina de 100 mg o placebo diariamente, desde la aleatorización hasta la interrupción del fármaco del estudio.

En 19 114 adultos mayores que vivían en la comunidad (edad media [DE]: 75,1 [4,5] años; 56,4 % mujeres), se registraron 3448 casos de cáncer y 1173 muertes relacionadas con el cáncer durante 10 años de seguimiento (mediana: 8,6 [RIC: 7,4-10,0] años) en los estudios ASPREE y ASPREE-XT.

La baja actividad de la enfermedad no se asoció con la incidencia general de cáncer a largo plazo, ni por estadio en el momento del diagnóstico ni por tipo de cáncer, incluido el CCR.

Sin embargo, la ABD se asoció con un aumento de la mortalidad relacionada con el cáncer. Entre los 14 907 participantes sin cáncer durante el ECA que dieron su consentimiento para participar en ASPREE-XT (edad media: 78,6 años), se produjeron 1451 casos incidentes de cáncer y 376 muertes por cáncer en el período posterior al ECA, durante el cual la asignación original a aspirina durante el ECA no se asoció con diferencias en la incidencia de cáncer ni en la mortalidad relacionada con el cáncer, comparado con la asignación original a placebo.

En adultos mayores, la aleatorización a ABD durante una mediana de 4,7 años no se asoció con mayor riesgo de cáncer durante una mediana de 8,6 años, incluyendo el seguimiento posterior al ensayo clínico aleatorizado. Se observó un aumento del 15 % en el riesgo de mortalidad por cáncer con aspirina durante 8,6 años. Es probable que se trate de un remanente del aumento del 35 % en el riesgo observado al final del ECA ASPREE, dado que las tasas de mortalidad por cáncer fueron similares en los participantes que sobrevivieron a la aspirina y al placebo durante el seguimiento posterior al ensayo.

Se exploraron los efectos de la aspirina sobre el cáncer según el estadio al diagnóstico y la extensión de la enfermedad durante el período del ECA y se halló que la aspirina se asoció con mayor riesgo de cáncer en estadio 4 (metastásico), lo que podría explicar el mayor riesgo de muerte por cáncer. El hallazgo de la falta de asociación de la ABD con un riesgo general de cáncer más elevado coincide con los resultados del ECA ASCEND, que informó efectos nulos de la aspirina sobre la incidencia de cáncer gastrointestinal durante el ensayo, y sobre la incidencia y mortalidad general por cáncer después de 7,4 años de seguimiento, un período potencialmente demasiado corto para que surjan efectos.

Un ECA de menor tamaño sobre ABD realizado en un grupo de edad similar y seguimiento más prolongado (10,7 años), tampoco reportó ningún efecto de la aspirina. Un metanálisis extenso de 2020 (rango de edad media: 44-74 años) que incluyó análisis restringidos a ECA sobre ABD (15 estudios), tampoco halló asociación entre la ABD a largo plazo y la incidencia o mortalidad total por cáncer, incluso al restringir el análisis a intervenciones con ABD >5 años o a estudios con >10 años de seguimiento. En contraste, el ECA del Women´s Health Study (Estudio de Salud de la Mujer: 100 mg de aspirina en días alternos; edad media: 55 años), si bien no halló asociación entre la aspirina y la incidencia general y de CCR, ni con el riesgo de mortalidad general relacionada con el cáncer durante el ECA (10 años), informó una disminución del 42 % en la incidencia de CCR en el grupo de aspirina entre 11 y 18 años posintervención.

El metanálisis de Rothwell et al. de datos individuales de pacientes de 7 ECA que usaron aspirina diaria, con >4 años de tratamiento, informó una razón de riesgo de muerte por cáncer de 0,81 para los ensayos con ABD (75-100 mg). La mayor parte de la evidencia de estudios observacionales sugiere que la aspirina se asocia con una disminución del riesgo de incidencia de cáncer y mortalidad. Sin embargo, también se han reportado asociaciones nulas. Una consideración clave para los diferentes efectos de la ABD en el Estudio de Salud de la Mujer y el metanálisis de Rothwell et al. en comparación con ASPREE es el hecho de que los participantes de ASPREE tenían entre 15 y 20 años más.

El ensayo japonés Primary Preventive of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (mediana de seguimiento: 10,7 años) halló que la aspirina redujo la incidencia de cáncer en personas <65 años, pero no en personas ≥65 años. Asimismo, en un estudio con 94 540 participantes y datos prospectivos sobre el uso de aspirina durante 34 años, la aspirina se comprometió con una reducción del riesgo de CCR solo en personas que iniciaron su uso <70 años.

Un efecto diferencial de la aspirina según la edad es biológicamente plausible. Aunque no se han establecido los mecanismos anticancerígenos precisos de la aspirina, las principales hipótesis incluyen: inhibición de la síntesis de prostaglandinas y del tromboxano A2 (TXA2) derivado de plaquetas, que recientemente se ha demostrado que suprime la función de las células T. En adultos mayores, como los de la población del estudio ASPREE, la disminución de la función inmunitaria relacionada con la edad (inmunosenescencia) y la inflamación crónica de bajo grado relacionada con la edad (inflamación asociada al envejecimiento) pueden atenuar los efectos antitumorales de la aspirina.

Incluso, es posible que el aumento del cáncer en estadio avanzado y la mortalidad por cáncer observados con la aspirina en el estudio ASPREE refleje un posible efecto perjudicial de la aspirina según el contexto biológico, de modo que la aspirina pueda, paradójicamente, atenuar la inmunovigilancia en el contexto de la inmunosenescencia o la lesión asociada al envejecimiento. Se necesitan más estudios para examinar un posible efecto diferencial de la aspirina según la función inmunidad basal o estado inflamatorio.

Con respecto al CCR, el tipo de cáncer en el que la mayoría de los estudios se han centrado y en el que se ha reportado un beneficio de la aspirina, el hallazgo de este estudio a largo plazo (mediana 8,6 años) de que la aspirina no se comprometió con la incidencia ni la mortalidad por CCR después de una mediana de 4,7 años de tratamiento aleatorizado contrasta con otros estudios. Se han encontrado efectos protectores en poblaciones de alto riesgo, incluyendo pacientes con síndrome de Lynch (aunque con dosis altas de aspirina) o adultos jóvenes, y, por lo general, han requerido >10 años de seguimiento. Por lo tanto, el seguimiento continuo de la cohorte ASPREE será importante, en particular para responder al llamado del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. UU. de 2020 para realizar estudios a más largo plazo (10-20 años o más) sobre la aspirina y el riesgo de cáncer en poblaciones de prevención primaria.

Este estudio, realizado en una cohorte predominantemente australiana blanca (89 %), encontró una reducción significativa del riesgo a largo plazo con aspirina para la incidencia de melanoma. Si bien esto podría ser un hallazgo casual, este resultado justifica una mayor investigación, especialmente dado que los australianos presentan una alta exposición acumulada a los rayos UV, una alta carga de variantes genéticas y una alta incidencia de melanoma en general.

En este estudio de cohortes que evaluó el seguimiento prolongado de adultos mayores en los ensayos clínicos aleatorizados ASPREE y el estudio ASPREE-XT, no se encontró ningún beneficio general en la incidencia de cáncer con el uso de aspirina cuando se inició en la edad avanzada, pero el riesgo de mortalidad por cáncer se mantuvo significativamente elevado.

Sin embargo, el elevado riesgo de mortalidad por cáncer observado con la aspirina en los participantes durante el período de los ensayos clínicos aleatorizados no persistió en el período de observación posterior al ensayo, lo que sugiere la ausencia de un efecto residual, aunque se justifica un seguimiento más prolongado de la cohorte.