Asma infantil como fator de risco para transtornos mentais

A asma destaca-se como a patologia respiratória crônica de maior prevalência global, sendo clinicamente caracterizada por obstrução do fluxo aéreo e sintomas como sibilância, tosse e dispneia. Globalmente, estima-se que mais de 14% das crianças possuam o diagnóstico, o que acarreta uma morbidade psicossocial e médica considerável. Dados epidemiológicos indicaram que indivíduos asmáticos apresentam quase o dobro da prevalência de problemas de saúde mental em comparação a seus pares não asmáticos. Além disso, evidências de coortes e meta-análises reforçaram essa associação, sugerindo uma relação entre a asma de início na infância com transtorno depressivo maior (TDM), transtorno bipolar, esquizofrenia, ansiedade, autismo e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).

Apesar dessas associações, a capacidade de estabelecer uma relação de causalidade direta por meio de estudos observacionais é limitada pela presença de fatores de confusão não controlados e pelo viés de causalidade reversa. Nesse contexto, a randomização mendeliana (MR) surge como uma abordagem robusta, pois utiliza variantes genéticas como variáveis instrumentais para investigar efeitos causais, minimizando esses vieses de forma análoga a um ensaio clínico randomizado.

Embora pesquisas de MR anteriores não tenham demonstrado um papel causal da asma no desenvolvimento de doenças mentais, é fundamental considerar que essa patologia respiratória é altamente heterogênea. Subtipos de asma com início na infância e na idade adulta apresentam etiologias, gravidades e riscos genéticos subjacentes distintos. Portanto, He e colaboradores (2026) realizaram um estudo com objetivo de esclarecer se a asma especificamente de início na infância exerce efeitos causais no desenvolvimento subsequente de seis grandes transtornos mentais.

O estudo fundamentou-se em uma análise de MR de duas amostras para investigar a relação de causalidade entre a asma de início na infância e seis grandes transtornos mentais: TDM, transtorno bipolar, esquizofrenia, ansiedade, autismo e TDAH. O delineamento de MR de duas amostras utilizou estatísticas resumidas de estudos de associação genômica ampla (GWAS) independentes para a exposição e para o desfecho. Para garantir a validade das estimativas, o estudo seguiu rigorosamente as três premissas fundamentais da MR: a associação robusta dos instrumentos genéticos com a exposição; a ausência de associação das variantes genéticas com fatores de confusão; e a influência das variantes no desfecho ocorrendo exclusivamente através da exposição, sem vias biológicas alternativas (ausência de pleiotropia horizontal).

Os dados de exposição foram extraídos de um GWAS recente baseado no UK Biobank, abrangendo 37.846 casos de asma e 318.237 controles de ascendência europeia. A asma de início na infância foi definida como aquela com diagnóstico antes dos 12 anos. Para os desfechos psiquiátricos, as estatísticas foram obtidas do Psychiatric Genomics Consortium (PGC). A seleção dos instrumentos genéticos consistiu em identificar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) especificamente associados à asma infantil em nível de significância genômica (p < 5e-8) e sem associação com a asma de início na vida adulta (p > 0,05).

Os resultados do estudo forneceram evidências robustas sobre a relação entre a asma e a saúde mental. Inicialmente, a seleção criteriosa de instrumentos genéticos identificou entre 9 e 19 variantes genéticas válidas associadas à asma, dependendo do desfecho analisado.

Na análise de MR univariável, a asma de início na infância, determinada geneticamente, apresentou uma associação significativa com o aumento do risco de transtorno depressivo maior e transtorno bipolar. De forma complementar, observou-se que cada ano de antecipação na idade de início da asma aumentava significativamente o risco de depressão. Em contrapartida, não foram encontradas evidências de efeito causal da asma infantil sobre a esquizofrenia, ansiedade, autismo ou TDAH.

A confiabilidade desses achados foi reforçada por diversas análises de sensibilidade. A estatística Q de Cochran não detectou heterogeneidade significativa na maioria das estimativas, e os testes de intercepto de MR-Egger e MR-PRESSO descartaram a influência de pleiotropia horizontal. Além disso, a análise de leave-one-out confirmou que nenhuma variante genética isolada foi responsável por distorcer as estimativas de causalidade.

Um dos achados mais notáveis surgiu na MR multivariável (MVMR), que ajustou o efeito da asma infantil pela asma de início na vida adulta. Mesmo após o ajuste, a asma infantil manteve sua associação causal com a depressão e o transtorno bipolar. Curiosamente, o estudo revelou que a asma de início na vida adulta apresentou um efeito oposto, demonstrando uma tendência de proteção ou menor risco para depressão quando comparada ao fenótipo infantil. Por fim, a análise de MR reversa não encontrou evidências de que os transtornos mentais influenciem o risco ou a idade de início da asma, reforçando a direção da causalidade da asma infantil para a saúde mental.

Em suma, He e colaboradores (2026) estabeleceram uma relação causal robusta entre a asma de início na infância, determinada geneticamente, e um risco elevado de desenvolvimento de transtorno depressivo maior e transtorno bipolar em fases posteriores da vida. Um dos achados mais significativos foi que essa associação permaneceu estatisticamente significante mesmo após o ajuste para a asma de início na idade adulta, indicando que o impacto na saúde mental é especificamente vinculado ao fenótipo pediátrico. Além disso, observou-se que quanto mais precoce o início dos sintomas asmáticos, maior o risco de depressão. Por outro lado, o estudo não encontrou evidências de que a asma infantil exerça um papel causal no desenvolvimento de esquizofrenia, TDAH, autismo ou ansiedade.

Os autores discutiram que os efeitos opostos observados podem ser explicados por perfis imunológicos e vias biológicas distintas entre os dois subtipos. Enquanto a asma pediátrica está frequentemente ligada a respostas Th2, a adulta tende a ter uma maior proporção de pacientes com perfis não-Th2. Do ponto de vista clínico, esses resultados sugeriram que a asma não deve ser vista apenas como uma patologia respiratória, mas como um fator de risco modificável para a saúde mental, reforçando a necessidade de triagem e intervenção psiquiátrica precoce em pacientes pediátricos com asma. Além disso, a confirmação dessa via causal sugeriu que o reposicionamento de fármacos anti-inflamatórios utilizados na asma pode se tornar uma estratégia terapêutica promissora para o manejo da depressão e do transtorno bipolar.