Artritis idiopática juvenil

La artritis idiopática juvenil (AIJ) abarca un grupo de artritis inflamatorias pediátricas que incluye las AIJ oligoarticular, poliarticular, sistémica, psoriásica y artritis relacionada con entesitis (ARE). Desde 1999, los nuevos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), antiinflamatorios y biológicos permiten mitigar la destrucción articular, las deformidades articulares y la discapacidad relacionada con la enfermedad.

Es una enfermedad crónica común en la infancia cuya incidencia y prevalencia no están claras. Se estima una prevalencia aproximada de 30/100 000 niños en Europa y Norteamérica, pero podría ser mayor en otras regiones. El sistema de clasificación de la League of Associations for Rheumatology (ILAR) 2020 agrupó a los pacientes en categorías distintas, y es la que se usa en este artículo, pero se están validando otros sistemas.

Para aliviar el dolor musculoesquelético son útiles los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pero la mayoría requieren tratamiento con FARME sintéticos convencionales, biológicos o sintéticos dirigidos más nuevos, o una combinación de ellos. En general, se evitan los glucocorticoides sistémicos, excepto como terapia puente durante el inicio de la terapia con FARME para casos graves.

Las nuevas estrategias terapéuticas inducen un control temprano y suprimen la inflamación en forma sostenida. Los primeros agentes biológicos fueron los inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT o TNF). Se han desarrollado terapias dirigidas, como los inhibidores de interleucina-1 (IL-1) e IL-6 para la AIJ sistémica, y los inhibidores de IL-17 para la ARE. La terapia local con glucocorticoides intraarticulares o intraoculares puede ser apropiada como tratamiento inicial para la enfermedad limitada.

Es la categoría más común. Se caracteriza por la afectación de ≤4 articulaciones en los primeros 6 meses de la enfermedad. Ocurre entre 1 y 5 años de edad, con pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) positivas.

El 50 % de los pacientes presenta monoartritis, con mayor frecuencia en la rodilla. En casi la mitad de los pacientes, la evolución persiste oligoarticular, con ≤4 articulaciones afectadas y elevada probabilidad de remisión sin medicación. El otro 50 % tiene AIJ oligoarticular extendida (poliartritis en ≥5 articulaciones), 6 meses después del inicio de la enfermedad, y tienen menos probabilidades de remisión.

La afectación temprana de la muñeca o el tobillo y una velocidad de eritrosedimentación elevada se asocian con mayor riesgo de AIJ oligoarticular extendida. El 30 % de los pacientes con AIJ presentan uveítis anterior crónica (UAC). A diferencia de otras categorías de AIJ, no parece haber una contraparte de inicio en la adultez de la AIJ oligoarticular persistente.

El tratamiento habitual de primera línea son los glucocorticoides intraarticulares. Si estos no alivian los síntomas ni previenen complicaciones, como la UAC, la artritis de la articulación temporomandibular o la AIJ oligoarticular extendida, están indicados los FARME sintéticos convencionales (metotrexato), con o sin FARME biológicos (inhibidores del TNF).

Esta categoría representa entre el 15 % y el 20 % de los casos de AIJ. Su mayor incidencia ocurre entre 1 u 3 año de edad y después de los 8 años. La mayoría son niñas con afectación de >4 articulaciones. Los <6 años tienen un alto riesgo de UAC.

Hasta el 50 % de los pacientes tienen ANA positivos, pero con factor reumatoide negativo. Muchos evolucionan en forma recurrente o crónica. Se la clasifica como AIJ poliarticular con factor reumatoide negativo. La artritis reumatoide seronegativa en adultos es considerada un continuo, dadas las similitudes clínicas, biológicas y genéticas. En la AIJ oligoarticular y poliarticular, los linfocitos T cooperadores tipos 1 y 17 activados impulsan la inflamación en la membrana sinovial, la activación de lod macrófagos y sinoviocitos similares a los fibroblastos para producir TNF e IL-6. Los linfocitos B y los autoanticuerpos están menos caracterizado.

El tratamiento con FARME sintéticos convencionales (metotrexato) debe iniciarse enseguida del diagnóstico y, si no es eficaz en 2-3 meses, se agrega un FARME biológico (inhibidor del TNF). Si este no logra controlar la enfermedad en 3-6 meses, se puede sustituir el FARME biológico original por uno sintético dirigido o uno biológico diferente, continuando con el FARME sintético convencional.

Esta categoría representa solo el 5 % de los casos de AIJ y es poco común en niños <9 años. El diagnóstico se basa en la presencia del factor reumatoide. Frecuentemente, se hallan anticuerpos antiproteína citrulinada, y la prueba de ANA puede ser positiva.

Sin tratamiento puede ser agresiva y destructiva y presentarse con afectación extraarticular (nódulos reumatoides). Es genética y clínicamente similar a la artritis reumatoide seropositiva en adultos, o incluso puede ser la misma enfermedad.

El enfoque terapéutico es similar al de los pacientes con AIJ poliarticular con factor reumatoide negativo, aunque con mayor frecuencia se inicia un tratamiento temprano con FARME sintéticos convencionales y biológicos debido al mal pronóstico.

La ARE se caracteriza por entesitis (inflamación en las entesis, sitio de unión de tendones y ligamentos al hueso). La entesitis y la sinovitis de las articulaciones periféricas suelen coexistir. Las más frecuentes son las entesis peripatelares y calcáneas.

La ARE pertenece a un espectro de enfermedades que incluye la espondiloartritis juvenil y la espondilitis anquilosante juvenil. Las manifestaciones clínicas dependen de la edad del paciente al iniciarse la enfermedad. Es más común en los varones y poco común en <6 años. La afectación axial sintomática (sacroileítis, enfermedad inflamatoria de la columna vertebral o ambas) se desarrolla en el 40 % al 60 % de los pacientes con ARE, generalmente durante la adolescencia, aunque en un estudio, la resonancia magnética (RM) identificó sacroileítis asintomática en el 30% de los pacientes al inicio de la enfermedad.

La positividad de HLA-B27 se asocia con mayor gravedad de la enfermedad, sacroileítis, espondilitis anquilosante juvenil y uveítis anterior aguda. La molécula HLA-B27 probablemente presenta antígenos artritogénicos a las células T CD8+ células T. En la espondiloartritis, las células T locales e inmunitarias innatas producen IL-17 y TNF-α provocando tendinitis, fibrocartílago entesial, médula ósea subcondral y membrana sinovial adyacente. Junto con el estrés mecánico, estos procesos inflamatorios provocan alteraciones óseas patológicas.

Los AINEs suelen ser útiles para aliviar los síntomas de ARE y la sulfasalazina o un inhibidor del TNF son una opción para la entesitis no controlada. Sin embargo, si hay sacroileítis, se debe iniciar un FARME biológico (por ejemplo, inhibidor del TNF). Si la enfermedad es refractaria al tratamiento con un inhibidor del TNF, se pueden indicar inhibidores de IL-17.

La incidencia de la AIJ psoriásica es máxima entre los 2 y los 4 años de edad y luego vuelve a aparecer después de los 10 años. En niños más pequeños, la clínica del trastorno es similar a la de la AIJ oligoarticular de inicio temprano y a la AIJ poliarticular con factor reumatoide negativo.

Predomina en las mujeres, tiene ANA positivos y riesgo de UAC. La psoriasis se presenta en la mitad de los niños afectados, pero puede no desarrollarse hasta etapas más avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, la dactilitis, las fosas ungueales o los antecedentes familiares de psoriasis pueden respaldar un diagnóstico precoz de AIJ psoriásica. Las manifestaciones en niños mayores y adolescentes pueden ser similares a las de la artritis psoriásica en adultos, con entesitis, poliartritis periférica y sacroileítis.

El HLA-B27 está presente en el 10-12 % de los pacientes. En general, el tratamiento de inicio temprano es similar al de las AIJ oligoarticular y poliarticular, y los niños mayores con entesitis y sacroileítis reciben el mismo tratamiento que los pacientes con ARE.

Los medicamentos biológicos dirigidos a la psoriasis y la artritis psoriásica, como los inhibidores de IL-17 y los inhibidores de IL-12 e IL-23 están aprobados para usarse en pacientes con AIJ psoriásica.

A diferencia de otras categorías de AIJ, los pacientes con AIJ sistémica presentan marcadores inflamatorios muy elevados, fiebre y erupciones cutáneas. Es posible que la artritis no esté presente inicialmente. Pueden presentarse linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y serositis, junto con un síndrome de activación de macrófagos potencialmente mortal.

Descartar la infección y el cáncer antes de iniciar el tratamiento para la AIJ sistémica, especialmente si no se presenta con artritis. Inicialmente, la AIJ sistémica se asemeja a síndromes autoinflamatorios monogénicos como la fiebre mediterránea familiar. Durante esta etapa, se activa el sistema inmunitario innato, con altos niveles de citocinas proinflamatorias. Los inhibidores de IL-1 e IL-6 pueden producir una respuesta clínica notable e incluso la remisión.

Sin embargo, la artritis crónica, en etapas posteriores de la AIJ sistémica, sugiere la posible participación de la inmunidad adaptativa, con características específicas de activación linfocitaria y una fuerte asociación con HLA-DRB1*11, un alelo de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Una vez diagnosticada la AIJ sistémica, se inicia tratamiento con un inhibidor de IL-1 o IL-6 durante la fase autoinflamatoria temprana.

Los FARME sintéticos dirigidos son terapias emergentes para la AIJ sistémica refractaria. Los glucocorticoides se reservan para pacientes con inflamación sistémica grave o síndrome de activación macrofágica (SAM). El metotrexato y los inhibidores del TNF no suelen ser eficaces para la AIJ sistémica temprana, pero pueden serlo en etapa crónica.

La AIJ sistémica y la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta probablemente representen la misma entidad patológica. Las guías actuales proponen utilizar el término "enfermedad de Still" para describir este aparente continuo.

→ Uveítis

La UAC, una complicación distintiva de la AIJ que puede provocar ceguera, se observa con mayor frecuencia en las AIJ oligoarticular, poliarticular con factor reumatoide negativo o psoriásica, con una prevalencia de 10-30 %, dependiendo de la categoría de AIJ. Las más afectadas son las niñas >6 años, siendo las de mayor riesgo las que tienen ANA positivos.

La UAC es menos común en pacientes mayores y es rara en las AIJ sistémica, poliarticular con factor reumatoide positivo o ARE. Aproximadamente, el 90 % de las UAC se presentan dentro de los 4 años posteriores al inicio de la AIJ, aunque puede preceder a la aparición de artritis.

Dado que la UAC suele ser inicialmente asintomática, se recomienda realizar pruebas oftalmológicas proactivas cada 3-6 meses durante varios años tras el diagnóstico de AIJ, con intervalos de detección específicos según los factores de riesgo. Inicialmente, se pueden utilizar gotas oftálmicas con glucocorticoides, pero >40 % de los pacientes finalmente requieren terapia sistémica (metotrexato, un inhibidor del TNF o ambos).

La uveítis anterior aguda (UAA), que se presenta en el 11-13 % de los pacientes con AIJ y suele observarse en aquellos con ARE, se caracteriza por la aparición rápida de dolor ocular, eritema conjuntival y fotofobia y es frecuente la presencia de HLA-B27. Sin embargo, dado que hasta el 40 % de los pacientes con ARE presentan uveítis asintomática, se recomienda realizar pruebas oftalmológicas periódicas. La respuesta a los glucocorticoides tópicos es rápida, pero si se producen >2-3 episodios anuales de UAA, deben considerarse los FAME sistémicos.

→ Anormalidades del crecimiento

Antes del desarrollo de los FARME biológicos, muchos niños con AIJ presentaban un retraso generalizado del crecimiento asociado a una inflamación descontrolada y uso prolongado de glucocorticoides. La AIJ mal controlada también se asocia con discrepancias en la longitud de las extremidades, relacionadas con un crecimiento desproporcionadamente rápido en las placas de crecimiento epifisarias debido a la hiperemia inflamatoria, y contracturas articulares, crecimiento mandibular anormal relacionado con la artritis de la articulación temporomandibular y otras deformidades.

La detección temprana de la artritis de la articulación temporomandibular mediante RM con contraste y un tratamiento oportuno pueden prevenir la micrognatia grave, las deformidades faciales, la calcificación heterotópica y la disfunción mandibular.

→ Síndrome de activación macrofágica asociado a la artritis idiopática juvenil sistémica

El SAM, una forma adquirida potencialmente mortal de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), se presenta en al menos el 10 % de los pacientes con AIJ sistémica. La HLH primaria (por ejemplo, familiar) está causada por defectos poco frecuentes en la vía de la perforina, lo que provoca inflamación grave y muerte en la primera infancia. La HLH adquirida puede desencadenarse por infecciones, cáncer o brotes de enfermedades reumáticas.

Cuando se asocia a enfermedades reumáticas, se denomina SAM. Este trastorno puede presentarse en cualquier momento de la progresión de la AIJ sistémica. Se presenta con fiebre, coagulopatía, citopenias, hiperferritinemia, daño hepático y disfunción del sistema nervioso central.

Se hallaron variantes genéticas relacionadas con la HLH hasta en un tercio de los pacientes con AIJ sistémica que desarrollaron SAM. Los pacientes con AIJ sistémica y SAM suelen presentar niveles marcadamente elevados de IL-18. Se propone que la producción de interferón-γ inducida por la IL-18 desempeña un papel patogénico crítico en el SAM, como lo indica la eficacia de los inhibidores del interferón-γ en el tratamiento del SAM. Los avances en el reconocimiento y el tratamiento del SAM, incluidos glucocorticoides en dosis altas, inhibidores de la IL-1 en dosis altas e inhibidores del interferón-γ, han reducido considerablemente la mortalidad.

→ Enfermedad pulmonar asociada con artritis idiopática juvenil sistémica

Una complicación grave en pacientes con AIJ sistémica es la enfermedad pulmonar, que puede causar respiración hipóxica, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. La prevalencia en estos pacientes está aumentando y parece estar asociada temporalmente con el mayor uso de inhibidores de IL-1 e IL-6.

Los niños con AIJ sistémica y enfermedad pulmonar suelen ser más jóvenes al momento del diagnóstico y presentan enfermedad sistémica más grave (incluido el SAM), que los niños con AIJ sistémica sin enfermedad pulmonar. También son comunes las reacciones adversas a los FARME biológicos, erupciones cutáneas atípicas y dedos en palillo de tambor agudos. Su causa no está clara, pero estas características sugieren un subtipo distinto de AIJ sistémica.

Podría haber una asociación con el alelo HLA-DRB1*15. Se han propuesto varias hipótesis relacionadas con el tratamiento con inhibidores de IL-1 e IL-6, incluyendo la plasticidad linfocítica relacionada con las citocinas y una complicación pulmonar inusual del síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos.

Las nuevas estrategias terapéuticas permiten un control significativo de la enfermedad (70 % de los pacientes), con un control más rápido debido al inicio del tratamiento con un FARME biológico, con o sin un FARME sintético convencional.

Esto indica que hay una ventana de oportunidad precoz para prevenir el paso de la AIJ sistémica a la cronicidad. Los FARME combinados produjeron períodos más largos de inactividad de la enfermedad. Los pacientes que recibieron un FARME biológico dentro de los 2 meses posteriores al diagnóstico tuvieron casi 3 veces más probabilidad de mejorar rápidamente, con períodos sostenidos de inactividad de la enfermedad.

Otros componentes terapéuticos importantes son la fisioterapia y la terapia ocupacional, la toma de decisiones compartida y la atención a los efectos adversos de las enfermedades crónicas, el dolor y la discapacidad en el desarrollo físico, emocional y social del niño. Más adelante, se debe facilitar la transición de la atención pediátrica a la de adultos.

Las barreras comunes para el control de la enfermedad durante toda la vida del paciente con AIJ es el acceso limitado a la atención reumatológica y a los tratamientos avanzados.

Los nuevos FARME biológicos dirigidos (inhibidores de IL-17, IL-12 e IL-23 e, interferón-γ) y sintéticos dirigidos con nuevos mecanismos de acción (inhibidores de la janus kinasa) han impulsado el tratamiento de la AIJ. Las novedades son su eficacia a largo plazo de la terapia intensiva temprana, su seguridad a largo plazo y la personalización del tratamiento.