Alterações da dopamina associadas à psicose em diferentes transtornos de humor

A coexistência de episódios de humor em transtornos psicóticos é prevalente na prática clínica. Dados indicaram que o transtorno ou episódio depressivo maior (TDM) afeta cerca de um terço dos indivíduos em alto risco clínico para psicose, manifestando-se em até metade dos pacientes durante o primeiro episódio psicótico e em 25% daqueles diagnosticados com esquizofrenia. De maneira inversa, sintomas psicóticos foram observados em aproximadamente 10% dos pacientes com TDM e em 50% daqueles com transtorno bipolar, ocorrendo com maior frequência em estados de mania do que de depressão.

Embora o papel da dopamina na psicose, especialmente nos sintomas positivos da esquizofrenia, esteja bem estabelecido, sua função nos transtornos de humor ainda não é totalmente compreendida. Atualmente, o uso de antipsicóticos bloqueadores de receptores D2 é eficaz tanto na fase aguda quanto na manutenção da mania e de transtornos psicóticos, mas a sua eficácia na depressão maior psicótica permanece incerta.

Estudos de imagem molecular do sistema dopaminérgico em transtornos afetivos ainda são escassos quando comparados aos realizados na esquizofrenia. Em pacientes com TDM, metanálises sugeriram uma redução dos transportadores de dopamina no estriado límbico, o que pode representar uma regulação compensatória negativa (downregulation). No transtorno bipolar, as evidências foram variadas: enquanto algumas pesquisas apontaram para uma elevação na capacidade de síntese de dopamina na mania psicótica, outras não a encontraram.

Para preencher essa lacuna, Jauhar e colaboradores (2025) investigaram se a capacidade de síntese de dopamina variou conforme o estado de humor (depressão versus mania/estado misto) em pacientes com transtornos psicóticos e se existiria uma relação entre essa síntese e a gravidade dos sintomas.

Foi realizado um estudo transversal que utilizou a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o radiotraçador ¹⁸F-DOPA para avaliar a capacidade de síntese de dopamina. A amostra foi composta por 38 indivíduos com primeiro episódio psicótico e síndromes afetivas comórbidas, sendo 25 em TDM e 13 em estados de mania ou mistos, além de 38 controles saudáveis.

Para a inclusão, os pacientes deveriam apresentar critérios para TDM (confirmados por entrevista Mini-International Neuropsychiatric Interview [MINI] e escores em escalas como Hamilton Depression Rating Scale [HDRS] ≥14 ou Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] ≥20) ou critérios para mania/estado misto (Mixed/mania, Young Mania Rating Scale [YMRS] ≥ 4 associado a critérios de depressão). Foram excluídos participantes com histórico de trauma craniano, dependência de substâncias ilícitas ou álcool, comorbidades médicas significativas e aqueles que estivessem em uso de estabilizadores de humor.

A avaliação clínica foi realizada por meio das escalas Positive and Negative Syndrome Scale (PASS, para sintomas psicóticos), HDRS/MADRS (para depressão) e YMRS (para mania). Na análise estatística, os pesquisadores empregaram modelos de regressão linear para testar se o estado de humor predizia a capacidade de síntese de dopamina, utilizando idade e sexo como covariáveis devido ao impacto dessas variáveis na função dopaminérgica. Adicionalmente, foi realizada uma análise exploratória da gravidade dos sintomas depressivos utilizando uma medida composta validada que engloba fatores cognitivos, neurovegetativos e de humor observado, buscando uma compreensão mais granular da relação entre dopamina e sintomatologia afetiva.

A capacidade de síntese de dopamina no estriado total foi significativamente influenciada pelo estado de humor do paciente com psicose. Observou-se que indivíduos em TDM apresentaram uma síntese de dopamina reduzida em comparação com aqueles em estados de mania ou mistos, uma diferença que permaneceu estatisticamente relevante mesmo após o ajuste para variáveis como idade, sexo, tabagismo e uso de antipsicóticos. Além disso, o grupo com depressão demonstrou uma capacidade de síntese de dopamina significativamente menor quando comparado ao controle, enquanto o grupo de mania/misto não apresentou essa associação.

A análise das sub-regiões estriatais indicou que a maior disparidade entre os estados de humor ocorreu no estriado límbico, onde o grupo em depressão mostrou uma redução acentuada da síntese dopaminérgica em relação ao de mania ou estado misto. Essa descoberta foi particularmente relevante, pois o estriado límbico está intimamente ligado ao processamento de recompensa e motivação, funções frequentemente prejudicadas na depressão.

Em relação aos sintomas, os pesquisadores identificaram que uma maior capacidade de síntese de dopamina em todo o estriado foi associada a sintomas psicóticos positivos mais graves. Diferente do padrão observado para o humor, em que essa relação foi mais pronunciada no estriado associativo e no sensoriomotor. Assim, a hiperfunção dopaminérgica no estriado associativo foi ligada à psicose de forma independente do estado afetivo do paciente.

Por fim, as análises exploratórias indicaram que a síntese de dopamina não se correlacionaria diretamente com os fatores cognitivos ou de humor observado, mas apresentaria uma associação específica com o fator neurovegetativo no estriado límbico e sensoriomotor. Esses achados reforçaram a hipótese de que a regulação dopaminérgica regional foi distinta para sintomas afetivos e psicóticos, o que pode ter implicações diretas na escolha de agentes terapêuticos que modulam a dopamina de forma seletiva.

Jauhar e colaboradores (2025) concluíram que a capacidade de síntese de dopamina no estriado foi significativamente menor em pacientes com psicose durante um episódio depressivo maior em comparação com aqueles em estados de mania ou mistos, sendo essa redução mais pronunciada no estriado límbico. Por outro lado, observou-se uma associação em que a maior gravidade dos sintomas psicóticos positivos foi relacionada a uma elevada síntese de dopamina especificamente no estriado associativo, sem uma correlação significativa na região límbica.

Sendo assim, os resultados indicaram que a função dopaminérgica variou conforme o estado de humor nos transtornos psicóticos, sugerindo que a desregulação dopaminérgica regional distinta possui implicações clínicas e terapêuticas fundamentais. A identificação desses padrões pode refinar o uso de agentes moduladores da dopamina e direcionar o desenvolvimento de novos tratamentos personalizados para pacientes com síndromes afetivas e psicóticas comórbidas.