Segurança dos agonistas de GLP-1 na gravidez e lactação: O que médicos e especialistas precisam saber

A prevalência de diabetes na gravidez vem crescendo globalmente, estimando-se que aproximadamente uma em cada seis gestações seja afetada pela hiperglicemia. Esse cenário acarreta riscos elevados de complicações obstétricas e perinatais, como anomalias congênitas, perda gestacional, pré-eclâmpsia, macrossomia, partos cesáreos, hipoglicemia e óbito neonatal. Por essa razão, a otimização da saúde metabólica materna pré-concepcional é indispensável para melhorar esses desfechos.

Historicamente focado no controle glicêmico, em intervenções no estilo de vida e na suspensão de fármacos teratogênicos, o cuidado pré-concepcional passou a incorporar o manejo do peso corporal como pilar crítico, dado o impacto do sobrepeso e da obesidade na fertilidade e no curso gestacional. Nesse cenário, os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) ganharam destaque pela expressiva redução ponderal e melhora glicêmica. Contudo, embora não sejam autorizados em bula para uso na gestação, o aumento expressivo de prescrições a mulheres em idade fértil tem resultado em um número crescente de gestações inadvertidas durante o tratamento.

Diante da escassez de dados robustos sobre a segurança e eficácia dos GLP-1 RAs antes, durante e após o parto, particularmente no contexto específico do diabetes, o GLP-1 Receptor Agonist Diabetes in Pregnancy Consensus Group desenvolveu uma revisão sistemática com metanálise e consenso internacional. O documento estabeleceu recomendações práticas para guiar a tomada de decisão clínica no período pré-concepcional, gestacional e puerperal.

Para a revisão, o grupo usou as bases de dados Embase, MEDLINE, Cochrane e CINAHL desde a sua criação até 19 de dezembro de 2025. Foram incluídos estudos envolvendo mulheres em idade reprodutiva com diagnóstico de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ou diabetes gestacional expostas a terapias baseadas em GLP-1 RA no período pré-concepcional (até 12 meses antes da concepção), durante a gravidez (qualquer trimestre) ou no pós-parto/lactação (até 12 meses).

Os desfechos primários foram focados em segurança reprodutiva e neonatal, incluindo anomalias congênitas, perda gestacional/aborto, natimorto, parto prematuro, pré-eclâmpsia e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional. Como desfechos secundários de eficácia, avaliaram-se o controle glicêmico materno, variações ponderais, tempo até a concepção, macrossomia, desfechos de aleitamento materno e qualidade de vida, além de parâmetros farmacológicos como a passagem placentária e a excreção das moléculas no leite humano.

No total, 23 estudos foram incluídos e sete foram incorporados à metanálise quantitativa. A população predominante foi composta por mulheres com diabetes tipo 2. O tamanho amostral variou de 60 a 35.083 indivíduos expostos nas coortes comparativas, e a exposição medicamentosa ocorreu majoritariamente no primeiro trimestre gestacional.

No que tange aos desfechos primários de segurança fetal, a metanálise de quatro estudos englobando 42.144 mulheres expostas aos GLP-1 RAs não evidenciou aumento no risco de anomalias congênitas maiores quando o fármaco foi suspenso no primeiro trimestre. Esse dado foi corroborado por coortes pareadas por escore de propensão que não observaram padrões específicos de anomalias cardíacas ou renais, bem como pela ausência de malformações atribuíveis nas séries de casos e nos registros regulatórios. Por outro lado, a metanálise exploratória apontou uma associação estatisticamente significativa com o aumento de perda gestacional precoce (incluindo abortamento espontâneo e interrupção eletiva da gestação), com uma razão de risco de 1,31. Todavia, os autores enfatizaram que a interpretação clínica desse achado é estritamente limitada.

Em relação aos demais desfechos obstétricos e perinatais, as sínteses quantitativas não demonstraram associações desfavoráveis estatisticamente significativas com a exposição aos GLP-1 RAs. Não houve elevação do risco de parto prematuro, embora dados de registro nacional dinamarquês isolado tenham apontado maiores chances de prematuridade para liraglutida e semaglutida em mulheres com diabetes preexistente. Da mesma forma, não foram identificadas alterações significativas nas taxas de natimorto ou morte neonatal, parto cesáreo, distúrbios hipertensivos da gestação ou pré-eclâmpsia ou recém-nascidos pequenos para a idade gestacional.

Na avaliação de eficácia e desfechos metabólicos, a metanálise de três estudos revelou ausência de impacto significativo sobre o risco de macrossomia e de diabetes gestacional em mulheres com sobrepeso ou obesidade. Quanto ao ganho de peso gestacional, observou-se em uma coorte que mulheres expostas no período periconcepcional tiveram um ganho ponderal médio significativamente superior ao do grupo controle, fenômeno interpretado como ganho de peso rebote decorrente da suspensão do tratamento. No cenário do puerpério imediato e tardio, o único estudo incluído demonstrou que a associação de liraglutida à metformina em mulheres com histórico de diabetes gestacional promoveu uma perda de peso corporal total expressivamente maior (7,2% versus 3,1%; p = 0,04), além de melhorias acentuadas na sensibilidade à insulina, pressão arterial e perfil lipídico em 84 semanas. No campo farmacocinético, análises laboratoriais revelaram que as concentrações de semaglutida e tirzepatida no leite materno situaram-se abaixo do limite de quantificação, sugerindo transferência insignificante pela lactação, e um relato indicou ausência de liraglutida no sangue venoso umbilical, apontando mínima passagem placentária.

Complementando a síntese empírica, o estudo integrou dados qualitativos de painéis consultivos com pacientes e o processo de consenso Delphi internacional, no qual participaram 33 especialistas na primeira rodada e 32 na segunda. Mulheres com diabetes relataram que as terapias com GLP-1 RA proporcionaram benefícios metabólicos e psicossociais transformadores, com destaque para o controle do peso e a redução do ruído alimentar (food noise), mas expressaram profunda ansiedade com a ausência de diretrizes claras para a concepção, o medo de malformações por exposições inadvertidas e as dificuldades enfrentadas pelo ganho de peso rebote após a suspensão obrigatória pré-gravídica. O painel de especialistas concluiu que, apesar das limitações de certeza dos dados observacionais disponíveis, o perfil de segurança não aponta elevação de teratogenicidade ao início da gestação, abrindo espaço para a otimização metabólica pré-concepcional planejada, especialmente no diabetes tipo 2.

Assim, para as mulheres com diabetes tipo 2 em fase pré-concepcional, o painel concluiu que os GLP-1 RAs proporcionaram benefícios plausíveis na otimização ponderal e no controle glicêmico. Por isso, recomendou-se o emprego de métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e após a interrupção da medicação, respeitando-se o intervalo de eliminação farmacológica indicado em bula de cada fármaco. Até o momento, inexistem evidências que determinem a superioridade de uma molécula em relação a outra na fase pré-concepcional, sendo semaglutida e tirzepatida apontadas como alternativas razoáveis com perfis semelhantes de segurança no início do período gestacional.

Na eventualidade de uma gestação inadvertida durante o uso de GLP-1 RA, a orientação clínica consensual é pela suspensão imediata da medicação assim que a mulher constatar o estado gravídico. Para o manejo puerperal em pacientes com diabetes tipo 2, o aleitamento materno deve ser vigorosamente incentivado em virtude de suas repercussões protetoras materno-fetais, impondo a necessidade de balancear os benefícios da amamentação com o controle metabólico da mãe. Embora os dados atuais sejam considerados insuficientes para dar suporte formal ao uso continuado de incretinas durante a lactação, naquelas pacientes que optarem deliberadamente pelo tratamento ou que enfrentem falha de manejo com hiperglicemia grave e ganho excessivo de peso com insulina, orienta-se a utilização da menor dose eficaz. Ressalta-se ainda que a ingesta nutricional materna adequada deve ser rigorosamente vigiada, cabendo a revisão ou interrupção do tratamento caso ocorra perda rápida de peso acompanhada de redução marcante do aporte oral de nutrientes, sobretudo porque o impacto biológico dessa restrição na composição e no valor nutricional do leite materno permanece desconhecido.

Em relação ao subgrupo de mulheres com diabetes tipo 1, o painel reconheceu a plausibilidade de vantagens metabólicas semelhantes às observadas no diabetes tipo 2, mas pontuou que o volume de dados empíricos no ciclo reprodutivo é praticamente nulo nessa população. Consequentemente, o início dessa classe farmacológica só deve ser cogitado quando a estimativa de benefícios superar os riscos inerentes.

Para as mulheres com histórico recente de diabetes gestacional, as terapias com GLP-1 RAs representam uma estratégia terapêutica promissora para a perda de peso pós-parto rápida e sustentada, apresentando um perfil biológico com potencial de atenuar a conversão futura para o diabetes tipo 2 e prevenir a recidiva de diabetes gestacional em gestações subsequentes. O consenso indicou que o uso puerperal por pelo menos doze meses deve ser considerado nessa população antes de um próximo evento concepcional, salientando que se trata de uma conduta de baixo risco intrínseco e elevado retorno profilático, mormente em pacientes com pré-diabetes ou evidências de deterioração metabólica acelerada.

Em conclusão, embora os dados disponíveis indiquem que a descontinuação precoce dos agonistas do receptor de GLP-1 no início da gravidez não se associa ao aumento do risco de anomalias congênitas maiores, o corpo probatório geral ainda carece de robustez metodológica. Diante desse cenário de incerteza persistente, o consenso internacional estabeleceu diretrizes pragmáticas ao apoiar o uso planejado da classe para a otimização metabólica e ponderal pré-concepcional no diabetes tipo 2, reforçando a obrigatoriedade da contracepção eficaz e a interrupção imediata da terapia assim que a gestação for detectada. Simultaneamente, os autores enfatizaram a necessidade ética de que a célere expansão comercial dessas terapias seja acompanhada por investimentos coordenados e urgentes em grandes registros prospectivos por parte de agências regulatórias, academia e indústria farmacêutica, visando elucidar o impacto da exposição no neurodesenvolvimento infantil em longo prazo e a real segurança da excreção dessas moléculas no leite humano.