A relação entre terapia hormonal e o risco de demência

A demência afeta desproporcionalmente as mulheres. Acredita-se que as alterações nas concentrações de esteroides sexuais circulantes durante a transição para a menopausa desempenhem um papel central, podendo desencadear sintomas vasomotores, distúrbios do sono e de humor. Embora a terapia hormonal da menopausa (THM) seja o tratamento padrão para o alívio desses sintomas, seu impacto na cognição a curto prazo e no risco de comprometimento cognitivo leve ou demência a longo prazo permanece incerto.

Historicamente, estudos observacionais sugeriram que a THM poderia reduzir o risco de demência, especialmente se iniciada precocemente e mantida a longo prazo. No entanto, esses benefícios não foram replicados em ensaios clínicos randomizados (ECRs). Por exemplo, o estudo Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) reportou que a terapia combinada dobrou o risco de demência, enquanto a com estrogênio isolado elevou o risco de comprometimento cognitivo leve em mulheres que iniciaram o tratamento aos 65 anos ou mais. Contudo, como o início da THM após os 65 anos não é a prática clínica comum, a aplicabilidade desses achados para mulheres mais jovens permanece em debate.

Diante dessa incerteza, as diretrizes mais recentes, como as da Comissão do Lancet de 2024 e do National Institute for Health and Care Excellence, recomendaram que a THM não seja prescrita para a prevenção da demência. Elas ressaltaram lacunas significativas de evidência, especialmente para mulheres com menopausa precoce ou insuficiência ovariana prematura. Considerando a incerteza científica, Melville e colaboradores (2025) realizaram uma revisão sistemática para avaliar o impacto da THM no risco de declínio cognitivo em diversas populações de mulheres.

A revisão sistemática e metanálise foi conduzida seguindo rigorosamente as diretrizes do Manual da Organização Mundial da Saúde (OMS) para o desenvolvimento de diretrizes e o protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020. Para o estudo foram incluídos ECRs, estudos de intervenção não randomizados e estudos observacionais prospectivos que avaliassem a associação entre a THM e a incidência de demência ou comprometimento cognitivo leve. A população de interesse incluiu mulheres na perimenopausa ou pós-menopausa, abrangendo subgrupos específicos como aquelas com insuficiência ovariana prematura (antes dos 40 anos) ou menopausa precoce (entre 40 e 44 anos). Quanto às intervenções, a análise contemplou diversas formulações de THM, tais como estrogênio isolado, terapia combinada (estrogênio e progestogênio), tibolona e testosterona.

A busca sistemática identificou inicialmente 5.914 registros, resultando na inclusão final de quinze estudos primários na revisão sistemática, dos quais dez (um ECR e nove estudos observacionais) foram selecionados para a metanálise e avaliação pelo sistema GRADE, abrangendo um total de 1.016.055 participantes. De maneira geral, a análise não encontrou associação estatisticamente significativa entre o uso da THM e o risco de comprometimento cognitivo leve ou demência por todas as causas. As análises de subgrupos, que consideraram o tipo de hormônio, a duração do uso e a idade de início da terapia, também não demonstraram efeitos protetores ou prejudiciais consistentes, com a certeza da evidência variando entre moderada e muito baixa.

No que se refere à terapia com estrogênio isolado, os dados do ECR Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), focados em mulheres com 65 anos ou mais, sugeriram um possível aumento no risco de demência, porém com baixa certeza devido à séria imprecisão dos dados. A metanálise de estudos observacionais para esta mesma modalidade indicou um risco relativo (RR) de 1,10 para demência e de 0,95 para a doença de Alzheimer, ambos com certeza de evidência muito baixa devido ao risco de viés e inconsistência nos resultados. Avaliações estratificadas por tempo de uso (menos de 5 anos, 5 a 10 anos e mais de 10 anos) e por idade de início (45–55 anos ou ≥ 60 anos) mantiveram a tendência de resultados incertos, sem evidências de um benefício clinicamente importante.

Em relação à terapia combinada (estrogênio e progestogênio), o ECR WHIMS apontou um risco aumentado de demência provável em mulheres que iniciaram o tratamento aos 65 anos ou mais, o que resultou em uma diferença absoluta de aproximadamente 6,9 casos adicionais por 1.000 mulheres (certeza moderada). Contudo, os estudos observacionais para a terapia combinada mostraram um RR de 1,12 para demência por todas as causas e 1,11 para doença de Alzheimer, ambos com certeza muito baixa. As análises de longa duração ou de início precoce também não forneceram dados robustos que confirmassem qualquer alteração no risco de declínio cognitivo.

É importante ressaltar que ainda há lacunas críticas na literatura: os pesquisadores não encontraram estudos elegíveis que avaliassem o impacto da THM em mulheres com insuficiência ovariana prematura ou que investigassem o uso de testosterona e seus efeitos cognitivos.

Em suma, apesar da metodologia rigorosa empregada, a evidência disponível foi insuficiente para afirmar se a THM foi capaz de aumentar ou reduzir o risco de demência ou comprometimento cognitivo leve. Os resultados da revisão apresentaram ampla imprecisão, baixa aplicabilidade clínica e foram baseados majoritariamente em estudos observacionais com alto risco de viés e grande heterogeneidade, resultando em certeza muito baixa. O estudo reforçou que a THM não deve ser utilizada com finalidade de prevenção de demência, mas também não deve ser evitada por esse motivo quando indicada para manejo de sintomas da menopausa, destacando que a evidência atual não oferece respostas que a prática clínica.