A nova era da analgesia: alvos moleculares e mecanismos não opioides em foco

Pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP), a dor é definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada a danos teciduais reais ou potenciais. Para o seu manejo, os opioides são uma classe amplamente adotadas devido à sua eficácia. Entretanto, essa classe é associada à riscos severos, incluindo desenvolvimento de tolerância, dependência química e overdose. Por isso, houve um interesse em uma reavaliação crítica das práticas de manejo da dor, estabelecendo a busca por alternativas seguras como uma prioridade na farmacologia moderna.

Nesse cenário, Alessi e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com objetivo de explorar as vias de sinalização intrincadas que modulam a percepção dolorosa para servir de apoio no desenvolvimento de analgésicos. 

A compreensão da dor exige sua classificação em três categorias: nociceptiva, neuropática e inflamatória. A primeira, caracteristicamente aguda, é ativada por danos teciduais que estimulam fibras sensoriais especializadas para a transmissão de sinais ao sistema nervoso central. Nesse processo, as fibras Aδ, que são mielinizadas, garantem uma resposta rápida a estímulos térmicos e mecânicos, resultando em uma dor aguda e bem localizada. Em contrapartida, as fibras C, não mielinizadas, possuem condução mais lenta e são responsáveis por sensações de dor surda e profunda, frequentemente associadas a quadros de inflamação prolongada ou condições neuropáticas.

A dor neuropática difere por originar-se de lesões diretas ao sistema nervoso somatossensorial, podendo afetar tanto os nervos periféricos quanto o sistema nervoso central, como ocorre em casos de trauma ou diabetes. Clinicamente, se manifesta por fenômenos como a alodinia, onde estímulos normalmente inócuos passam a ser interpretados como dolorosos. Do ponto de vista molecular, essa condição é frequentemente impulsionada pela desregulação de canais iônicos, especialmente os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) localizados no gânglio da raiz dorsal, o que gera disparos neuronais excessivos e hipersensibilidade.

Por fim, a dor inflamatória desempenha um papel vital ao alertar e mobilizar o sistema imunológico para o processo de cicatrização. Ela é impulsionada por uma complexa cascata de mediadores químicos, incluindo prostaglandinas, cininas e citocinas, que amplificam a sinalização nociceptiva. Um ponto crítico para a prática clínica é que a inflamação persistente pode evoluir para a sensibilização central, um estado de responsividade exacerbada à dor.

Os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) são componentes essenciais para a iniciação e propagação de potenciais de ação em células excitáveis, o que inclui tanto neurônios quanto certas células do sistema imune. Numerados de Nav1.1 a Nav1.9, eles respondem a alterações no potencial de membrana abrindo-se brevemente para permitir o influxo de íons sódio, o que despolariza a membrana celular e dispara os sinais que serão transmitidos pelo sistema nervoso. Esse mecanismo é vital para a sinalização dolorosa, uma vez que os canais Nav modulam diretamente a excitabilidade dos neurônios nociceptores.

Entre os subtipos identificados, as isoformas Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são as mais intimamente ligadas à modulação da dor. O primeiro é considerado um protagonista na percepção dolorosa humana. Mutações no gene que o codifica (SCN9A) podem resultar tanto em insensibilidade congênita à dor quanto em distúrbios de hipersensibilidade extrema, como a eritromelalgia. Terapêuticamente, inibidores de Nav1.7 agem estabilizando o canal em seu estado inativo para reduzir a transmissão da dor. O Nav1.8, expresso primordialmente em neurônios sensoriais, é o principal mediador da resposta a estímulos dolorosos. Por fim, o Nav1.9 foi associado à sensibilização em quadros de inflamação crônica. Além da estrutura genética, a função desses canais pode ser regulada por modificações pós-traducionais intracelulares, como a fosforilação, que altera sua atividade e localização celular, tornando-se um foco crescente para o desenvolvimento de analgésicos seletivos.

Compostos seletivos para Nav1.7, como o VX-150 e a vixotrigina, demonstraram eficácia para dor crônica (como osteoartrite e neuropatia de fibras finas) e quadros agudos pós-cirúrgicos. No campo da dor aguda moderada a grave, destaca-se a suzetrigina, um inibidor de Nav1.8. Outros agentes em desenvolvimento, como o ANP-230, possuem um perfil único ao visar simultaneamente as isoformas Nav1.7, 1.8 e 1.9, oferecendo potencial no tratamento de dores neuropáticas periféricas persistentes.

O inflamassoma NLRP3 é um complexo multiproteico que atua como um sensor de sinais de perigo celular, desempenhando um papel central tanto nas respostas imunes quanto na sinalização da dor. Sua ativação desencadeia a enzima caspase-1, que processa e libera citocinas pró-inflamatórias críticas, especificamente a IL-1β e a IL-18. Essas são responsáveis pela sensibilização dos nociceptores e pela amplificação dos sinais dolorosos, estando implicadas em diversas patologias como esclerose múltipla e artrite reumatoide, onde a inflamação crônica exacerba o quadro álgico. O processo de ativação do NLRP3 ocorre em duas etapas: o "priming" (preparação), mediado por receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) que ativam a via NF-κB, e a ativação propriamente dita, geralmente desencadeada por um "segundo estímulo", como a ligação de ATP extracelular aos receptores purinérgicos P2X7, resultando em efluxo de potássio e influxo de cálcio.

Diante disso, o NLRP3 tornou-se um alvo terapêutico promissor para o manejo da dor crônica. Entre os inibidores em desenvolvimento, destaca-se o NT-0249, que demonstrou especificidade robusta ao reduzir de forma dose-dependente os níveis de IL-1β em modelos experimentais. Outro composto, o MCC950, mostrou eficácia em prevenir a transição da dor aguda para a crônica em modelos pré-clínicos, embora tenha enfrentado desafios em ensaios de fase II devido à toxicidade hepática, contudo, derivados mais seguros, como o selnoflast e o emlenoflast, seguem em investigação clínica. Além da inibição direta do complexo, estratégias alternativas focam em componentes da via, como os antagonistas do receptor P2X7 (ex: AZD9056) e inibidores de proteases lisossomais como a Catepsina B, que facilita a montagem do inflamassoma.

Uma fronteira na pesquisa envolve a Gasdermina D (GSDMD), uma proteína que, ao ser clivada pela caspase-1, forma poros na membrana celular, levando à morte celular inflamatória e à liberação maciça de citocinas. A sua inibição é considerada uma estratégia valiosa para mitigar a dor inflamatória crônica, com agentes como o VX-765 (belnacasan), um inibidor da caspase-1 em fase dois de ensaio clínico, e o dissulfiram, um medicamento reaproveitado que demonstrou capacidade de bloquear a formação dos poros da GSDMD.

A pesquisa sobre inibidores do inflamassoma NLRP3, juntamente com antagonistas dos receptores P2X7R e reguladores da Catepsina B e da Gasdermina D, representa uma fronteira promissora para o tratamento da dor crônica. À medida que os ensaios clínicos avançam, essas terapias podem oferecer alternativas eficazes aos opioides ao abordarem diretamente os mecanismos inflamatórios subjacentes à propagação da dor, em vez de apenas mascarar os sintomas. A compreensão da complexidade dessas vias moleculares é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros que melhorem a qualidade de vida dos pacientes sem os riscos inerentes de dependência.