A evolução do tratamento da enxaqueca

Introdução

A enxaqueca é uma das doenças mais comuns e incapacitantes do mundo, afetando cerca de 14% da população global. No Brasil, ela é a principal causa de incapacidade entre as doenças crônicas não transmissíveis, gerando impactos individuais, sociais e econômicos. Com o progresso científico ao longo dos anos, foram desenvolvidas terapias específicas que não apenas elevaram a qualidade do tratamento, mas também aprofundaram o conhecimento sobre os mecanismos da doença. 

Diante disso, Kowacs e colaboradores (2025) revisaram as principais descobertas sobre os medicamentos utilizados no tratamento da enxaqueca, bem como os modelos fisiopatológicos que sustentaram seu desenvolvimento. Os autores também exploraram novos alvos terapêuticos, com potencial para futuras abordagens farmacológicas mais eficazes e específicas. 

Mecanismo

Inicialmente classificada como uma doença vascular, a enxaqueca é atualmente considerada uma condição neurológica multifatorial após a descoberta da depressão alastrante cortical (DAC), que revelou o envolvimento do córtex cerebral. A DAC é reconhecida como o substrato fisiopatológico da aura da enxaqueca.  

Além disso, avanços recentes revelaram conexões complexas entre o córtex, os núcleos trigeminais e a vasculatura craniana, destacando o sistema trigeminovascular na enxaqueca. 

Neuropeptídeos como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) apresentam papel central na vasodilatação intracraniana e na mediação da dor, reforçando a origem neurogênica da enxaqueca.  

As crises podem envolver até quatro fases: pródromo, aura, dor e pós-dromo, que variam entre os pacientes. Apesar de todo o progresso no conhecimento da fisiopatologia da enxaqueca, o mecanismo que inicia a crise ainda é desconhecido. É possível que múltiplas vias possam estar envolvidas. 

Medicamentos para tratamento das crises de enxaqueca

O tratamento moderno começou com o uso empírico dos alcaloides do ergot, cuja ação nos receptores 5-HT1B/1D mostrou eficácia na modulação da dor. Devido a efeitos adversos graves, como fibrose retroperitoneal, seu uso foi descontinuado em muitos países. 

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como aspirina, diclofenaco e ibuprofeno, são eficazes quando usados precocemente. A escolha deve considerar perfil farmacocinético e tolerabilidade. Outros fármacos como dipirona e mucato de isometepteno também são utilizados, sendo este último o único desenvolvido especificamente para enxaqueca. 

Medicamentos de venda livre (OTC) ainda são usados em crises leves, mas têm eficácia limitada em casos moderados a graves. 

> Triptanos 

Essa classe atua seletivamente nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D, promovendo vasoconstrição meníngea e inibindo a liberação de CGRP, o que reduz a atividade do sistema trigeminovascular. São eficazes, com início de ação e meia-vida variáveis entre as opções disponíveis (ex.: sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, entre outros), em formulações oral, intranasal e subcutânea. 

Apesar da boa tolerabilidade, são contraindicados em pacientes com hipertensão não controlada ou doença cardiovascular. Podem causar sintomas transitórios aperto no peito ou na garganta. Seu uso reduz a necessidade de medicamento de resgate, acelera o retorno às atividades e diminui os custos associados à enxaqueca. 

> Ditanos   

Esses medicamentos foram desenvolvidos como alternativa aos triptanos, por atuarem exclusivamente em mecanismos neurais, sem causar vasoconstrição. O lasmiditano, único disponível da classe, é um agonista seletivo do receptor 5-HT1F, presente em membranas neuronais. É eficaz na redução da dor e dos sintomas associados, inclusive em pacientes com risco cardiovascular. Por ser lipofílico e atuar no sistema nervoso central, pode causar sonolência e afetar a capacidade de dirigir. 

> Anticorpos monoclonais  

Primeiros medicamentos desenvolvidos com base em mecanismos específicos da enxaqueca. O erenumabe (via intravenosa) bloqueia o receptor de CGRP, enquanto galcanezumabe, fremanezumabe e eptinezumabe (via subcutânea) atuam no seu ligante. 

Os anticorpos monoclonais são eficazes na enxaqueca episódica e crônica, inclusive em pacientes refratários, podendo prevenir a progressão para formas crônicas. Erenumabe e galcanezumabe são aplicados mensalmente, enquanto o fremanezumabe e o eptinezumabe podem ser mensais ou trimestrais. São altamente toleráveis, com poucos efeitos adversos sistêmicos, e exigem pelo menos três aplicações consecutivas antes de serem considerados como falha terapêutica. No entanto, seu custo elevado pode limitar o uso a crises refratárias e a mercados com maior poder aquisitivo.  

> Gepants   

Essas moléculas são antagonistas orais do receptor de CGRP e representam uma nova geração de terapias, podendo beneficiar pacientes com contraindicações aos triptanos.  

Medicamentos como atogepant, ubrogepant, rimegepant (via oral) e zavegepant (via intranasal) foram aprovados para o tratamento agudo das crises. Embora seu efeito seja geralmente inferior ao dos triptanos, os gepants apresentam melhor tolerabilidade, com poucos efeitos adversos, como náusea leve. 

Medicamentos profiláticos para enxaqueca

> Antidepressivos tricíclicos 

A amitriptilina é o principal representante dessa classe. Inicialmente recomendada por associação com quadros depressivos, estudos posteriores demonstraram que seu efeito antienxaqueca é independente da ação antidepressiva.  

> Bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos 

O propranolol foi o primeiro beta-bloqueador associado à melhora de cefaleias vasculares em 1966, inicialmente em estudos com pacientes com angina. Posteriormente, sua eficácia na profilaxia da enxaqueca foi confirmada por ensaios clínicos.  

Outros beta-bloqueadores sem atividade simpaticomimética intrínseca, como o metoprolol, também demonstraram eficácia na prevenção da enxaqueca. Embora o propranolol seja mais estudado, o metoprolol se destaca por sua maior seletividade periférica e menor agregabilidade plaquetária, sendo uma alternativa relevante na prática clínica. 

> Flunarizina 

Esse medicamento é utilizado na prevenção da enxaqueca, mas seu uso tem diminuído nos últimos anos devido a efeitos adversos como sonolência, lentidão, ganho de peso, depressão e parkinsonismo, especialmente em mulheres pós-menopáusicas. O mecanismo de ação da flunarizina no controle da enxaqueca ainda não é totalmente compreendido, mas o fármaco continua sendo uma opção terapêutica relevante em casos selecionados. 

> Ácido valproico 

Seus pró-fármacos — como o valproato de sódio e o divalproato — também se mostraram igualmente eficazes e com melhor tolerabilidade na profilaxia da enxaqueca. No entanto, os estudos sobre esses profiláticos para enxaqueca geralmente apresentavam limitações metodológicas, como amostras pequenas e baixa reprodutibilidade, o que exige cautela na interpretação dos resultados. A eficácia observada na prática clínica pode refletir tanto o efeito terapêutico real quanto influências pós-comercialização relacionadas a médicos e pacientes. 

> Topiramato 

Esse é um dos medicamentos mais eficazes na prevenção da enxaqueca episódica e crônica, com forte evidência clínica. Inicialmente desenvolvido para diabetes e aprovado como antiepiléptico, demonstrou propriedades únicas entre os estabilizadores de membrana. Sua eficácia é dependente da dose, mas doses mais altas reduzem a tolerabilidade. Os principais efeitos adversos incluem perda de peso, parestesias, alterações de memória, irritabilidade e sintomas visuais, exigindo orientação cuidadosa ao paciente. Embora seu mecanismo de ação não seja totalmente compreendido, acredita-se que envolva múltiplos receptores neuronais. Na prática clínica, é especialmente útil em casos de enxaqueca episódica de alta frequência, ajudando a evitar a progressão para a forma crônica. 

> OnabotulinumtoxinA  

Atualmente indicada exclusivamente para enxaqueca crônica, conforme o protocolo PREEMPT, sua aplicação exige treinamento específico, com doses de 5 UI por ponto de aplicação, totalizando entre 155 e 195 UI por sessão. São necessárias pelo menos três aplicações trimestrais antes de considerar falha terapêutica. Seu efeito antinociceptivo está relacionado à inibição da proteína SNAP-25, interferindo na transmissão sináptica e na atividade de receptores como TRPV1, TRPA1 e P2X3. Os principais efeitos adversos incluem ptose palpebral, assimetria facial, paresia facial, queda da cabeça e dos ombros, geralmente associados à técnica inadequada. 

Além dos medicamentos citados, outras substâncias foram estudadas para prevenção da enxaqueca, embora sem ampla adoção clínica. Entre elas estão fitoterápicos como Tanacetum parthenium e Petasites hybridus, minerais como magnésio, vitaminas como riboflavina e coenzima Q10, melatonina, anti-hipertensivos como verapamil, enalapril, olmesartana e candesartana, anticonvulsivantes como lamotrigina e levetiracetam, e bloqueadores de N-metil-D-aspartato como memantina.  

Pesquisas recentes têm explorado novos alvos moleculares, incluindo receptores metabotrópicos (PACAP, VIP, amilina, adrenomedulina), alvos intracelulares (óxido nítrico, PDE-3, PDE-5) e canais iônicos (potássio, cálcio, TRP, ASICs, Piezo). No entanto, muitos desses tratamentos ainda enfrentam limitações quanto à eficácia e aplicabilidade clínica.