Com o aumento das taxas de obesidade infantil, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a doença hepática mais comum entre crianças em todo o mundo¹. A prevalência de EHNA em crianças chinesas foi de 3,4%². A prevalência em crianças obesas e com sobrepeso foi significativamente maior, variando de 50% a 80%³.

A DHGNA pode progredir de esteatose simples (ES) para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que subsequentemente leva a fibrose/cirrose^4,5. Entre os jovens obesos com EHNA, 10% têm NASH, que é caracterizada por inflamação e expansão dos hepatócitos no contexto de esteatose hepática^1,6–8.

Embora a esteatose hepática simples geralmente tenha um "curso benigno", a NASH pode levar à doença hepática em estágio terminal. As crianças podem atingir um estágio prejudicial mais rápido do que os adultos⁹. A cirrose hepática devido a DHGNA foi descrita em crianças¹⁰.

Além das lesões intra-hepáticas, a DHGNA também tem consequências graves para a saúde, como distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares e resistência à insulina^11,12.

Entre os pacientes com NASH, metade das mortes foram devido a doenças cardiovasculares e malignidade^13,14. Portanto, a identificação precoce de SE e NASH é crucial para o tratamento e prognóstico.

Uma alternativa qualitativa e não invasiva é examinar o fígado para esteatose por ultrassom¹⁵. Além disso, a alanina transaminase (ALT) no sangue é um exame de sangue barato, minimamente invasivo, aceitável e universalmente disponível.

DHGNA é a causa mais comum de enzimas hepáticas elevadas em pacientes em países desenvolvidos. NASH está associado a um aumento de duas vezes na ALT em crianças obesas^15,16.

Estudos em adultos mostraram a ligação entre DHGNA e distúrbios metabólicos¹⁷. Estudos longitudinais em adultos demonstram que os pacientes com DHGNA têm maior incidência de diabetes, síndrome metabólica e mortalidade em comparação com populações de controle semelhantes¹⁸. No entanto, estudos sobre as associações entre situações epidemiológicas, fatores de risco e risco cardiovascular de DHGNA em crianças obesas são limitados, especialmente na China.

As crianças estão em um período de rápido crescimento e desenvolvimento e suas alterações fisiopatológicas são diferentes das dos adultos. As crianças obesas de hoje também estão expostas à obesidade materna e à resistência à insulina há décadas.

Como outras doenças hepáticas, a DHGNA é assintomática no estágio inicial e pode passar despercebida pelos médicos. O artigo teve como objetivo investigar os possíveis fatores de risco para DHGNA em crianças com obesidade na população chinesa, especificamente na cidade de Nanjing.

> Sujeitos e critérios de inclusão

O estudo foi conduzido em Nanjing, China, no Hospital Infantil da Universidade Médica de Nanjing. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital Infantil da Universidade Médica de Nanjing (201412004.1).

Crianças de 6 a 16 anos foram recrutadas para o estudo de setembro de 2015 a abril de 2018. O estudo foi realizado em crianças obesas. O critério de inclusão foi índice de massa corporal (IMC) ≥ percentil 95 de acordo com a classificação de IMC de crianças chinesas.

Os critérios de exclusão foram qualquer outra doença endócrina, hepatite viral, doenças hereditárias e outras doenças infecciosas ou crônicas.

O estágio puberal foi avaliado com base na escala de Tanner. Crianças com obesidade foram divididas em três subgrupos combinando ultrassom e elevação de 2 vezes de ALT: grupo de obesidade simples (OS) com fígado normal em ultrassom, grupo de esteatose simples (ES) com fígado gorduroso em ultrassom e ALT <80 U/L, e grupo NASH com fígado gorduroso na ultrassonografia e ALT ≥80 U/L, de acordo com o padrão de referência laboratorial de duplo valor para função hepática¹⁵.

A equipe do estudo forneceu informações orais e escritas aos pais/cuidadores. Os pais ou responsáveis ​​por todos os indivíduos forneceram seu consentimento informado por escrito antes da inclusão no estudo.

O consentimento por escrito foi obtido de todas as crianças. Por meio de entrevistas com as crianças e seus pais, entrevistadores experientes coletaram informações básicas sobre as crianças, incluindo história de nascimento, história da família e estilos de vida.

Todos os participantes tiveram avaliações antropométricas. Pesquisadores experientes mediram altura e peso usando métodos de medição padronizados¹⁹. Utilizou-se balança digital (graduação de 100 g) para aferição do peso e paquímetro (graduação de 1 mm) (Seca 704, Alemanha) para aferição da estatura.

O IMC foi calculado dividindo o peso corporal (em quilogramas) pelo quadrado da altura (em metros). A pontuação do desvio padrão do IMC (IMC-SD) foi calculada de acordo com os valores de referência da OMS. A circunferência da cintura foi medida no final do período expiratório no umbigo, com uma régua macia e não retrátil com precisão de 0,1 cm²⁰.

A circunferência da cintura (em centímetros) foi dividida pela altura (em centímetros) para calcular a relação cintura-altura (ACR).

A gordura corporal e o músculo esquelético foram medidos com InBody J20 (Biospace, Coréia). Foram calculados o percentual de gordura corporal e o percentual de músculo esquelético. Após repouso tranquilo por 10 minutos, a pressão arterial foi medida três vezes com esfigmomanômetro eletrônico (Omron HBP-1300) e o valor médio foi medido.

Todos os indivíduos foram instruídos a jejuar durante a noite por 12 horas antes de coletar sangue na manhã seguinte. Os testes laboratoriais de jejum incluíram glicose, insulina, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos, ALT e aspartato aminotransferase (AST).

Todos os indivíduos foram examinados após um jejum noturno de 12 horas. A ultrassonografia hepática foi realizada por um técnico de ultrassom para estabelecer o diagnóstico com base em pelo menos dois dos seguintes critérios: maior ecogenicidade no fígado do que no baço ou rim; vasculatura hepática apagada; alta atenuação de sinal²¹.

O diagnóstico de síndrome metabólica foi definido como tendo pelo menos três critérios com os seguintes pontos de corte²²: obesidade abdominal (circunferência da cintura ≥ percentil 90 da circunferência da cintura de crianças da mesma idade e sexo)²³, triglicerídeos elevados ( ≥ 1,47 mmol/L [130 mg/dL])²⁴, colesterol HDL baixo (<1,03 mmol/L [40 mg/dL]), pressão arterial elevada [pressão arterial sistólica (PAS) ≥ percentil 90 da PAS ou diastólica pressão arterial (PAD) ≥ percentil 90 da PAD de crianças da mesma idade, altura e sexo] e glicemia de jejum alterada (≥5,6 mmol/L [100 mg/dL]).

Além dos fatores da síndrome metabólica, a resistência à insulina foi definida de acordo com o modelo de homeostase de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR), que foi calculado como insulina de jejum (mU/mL) × [glicose em jejum (mmol/L)/22,5].²⁵

O limiar de resistência à insulina foi definido como ≥3,16, conforme descrito na literatura²⁶ A hiperuricemia foi definida como um valor de ácido úrico ≥357 umol/L²⁷.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS versão 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Os dados quantitativos com distribuição normal foram expressos como média ± DP. ANOVA unilateral foi usada para testar as diferenças entre os três grupos, e vários testes foram analisados ​​usando o método de diferença menos significativa.

Os dados quantitativos com distribuição anormal foram expressos como mediana com intervalo interquartil. O teste de Kruskal-Wallis foi usado para testar as diferenças entre os três grupos, e o teste U de Mann-Whitney foi usado para a comparação entre os grupos.

Testes de qui-quadrado (X²) foram realizados para as diferenças de proporções, calculando-se o valor do odds ratio (OR) e o intervalo de confiança (IC) de 95%. A análise de regressão logística dicotômica foi usada para testar os fatores de risco para NASH, e OR ajustado e IC 95% foram fornecidos. O nível de significância foi definido com p <0,05.

> Características demográficas e clínicas dos participantes

Um total de 428 crianças obesas foram recrutadas para o estudo, incluindo 148 (34,6%) com OS, 235 (54,9%) com ES e 45 (10,5%) com NASH. Não houve diferenças significativas na classificação de idade ou estágio de Tanner entre os três grupos.

Os indicadores de obesidade, como IMC, IMC-SD, circunferência da cintura e gordura corporal no grupo NASH foram significativamente maiores do que no grupo ES e OS, mas a porcentagem de músculo esquelético no grupo NASH foi significativamente menor do que nos outros grupos (p <0,001).

O percentual de gordura corporal e ACD nos grupos ES e NASH foi significativamente maior do que no grupo OS, mas não houve diferença significativa entre os dois primeiros grupos, indicando que essas duas medidas antropométricas não conseguiram distinguir bem o espectro da DHGNA.

As crianças do grupo NASH apresentaram enzimas hepáticas mais elevadas, incluindo ALT e AST, indicando lesão hepática. Os níveis de triglicerídeos foram significativamente maiores nos grupos NASH e ES em comparação com o grupo OS. A concentração de ácido úrico e os níveis de HOMA-IR implicados na patogênese da NAFLD foram classificados como segue: OS

As taxas de ocorrência da síndrome metabólica nos grupos NASH e ES foram significativamente maiores do que no grupo OS (53,3, 49,8% vs 19,6%, p <0,001).

Crianças com NASH tinham pressão arterial e triglicerídeos significativamente elevados em comparação com as crianças do grupo OS, mas não houve diferença na frequência de obesidade abdominal, HDL baixo e glicemia de jejum alterada quando pontos de corte dicotômicos foram usados ​​entre os grupos.

Pesquisas subsequentes indicaram que a prevalência de resistência à insulina (38,5%/46,8%/68,9%) e hiperuricemia (45,9%/68,5%/86,7%) foram consistentemente maiores do grupo OS para o grupo ES para o grupo NASH, respectivamente (p <0,001).

A progressão da DHGNA foi positivamente associada a fatores de risco cardiovascular e síndrome metabólica nessas crianças obesas. Todas as crianças dos grupos ES e NASH apresentavam pelo menos um fator de síndrome metabólica.

Além disso, a distribuição das características da síndrome metabólica nas crianças dos grupos NASH e ES foi significativamente (p <0,001) deslocada para a direita, com mais características presentes do que nas crianças obesas do grupo OS.

Após o ajuste para todas as outras variáveis ​​entre crianças obesas, as chances de ter NASH foram significativamente maiores naquelas com obesidade grave (IMC-DP ≥ 3) (OR 2,56; IC de 95% 1,06-6,17) em comparação com aquelas com obesidade leve, homens ( OR 4,94; IC 95%: 1,41-17,35) em comparação com as mulheres, aqueles com hiperuricemia (OR 2,98; IC 95% 1,14-7, 76) em comparação com aqueles sem hiperuricemia, e aqueles com resistência à insulina (OR 2,71; IC 95% 1,29 –5,69) em comparação com aqueles sem resistência à insulina.

> Características clínicas da DHGNA em crianças com obesidade

No contexto da epidemia de obesidade infantil na China, a taxa de NAFLD tornou-se cada vez mais grave nos últimos 20 anos. Neste estudo de 428 crianças obesas, 54,9% apresentaram DHGNA e 10,5% NASH. Além disso, as crianças com DHGNA tiveram um risco maior de síndrome cardiovascular e metabólica do que aquelas sem.

Obesidade severa, sexo, hiperuricemia e resistência à insulina são fatores de risco para NASH em crianças obesas. Evidências clínicas indicam que crianças com DHGNA apresentam maior incidência e mortalidade por doenças cardiovasculares na idade adulta⁹. Portanto, a identificação precoce de características clínicas é particularmente importante para crianças chinesas com DHGNA e NASH à luz da atual epidemia de obesidade.

Devido às diferenças nos critérios diagnósticos, seleção da população e etnia, a prevalência relatada de NAFLD varia muito na literatura³. Uma meta-análise de estudos epidemiológicos em crianças mostrou que a prevalência média de NAFLD foi de 7,6% em estudos populacionais em geral e 34,2% em estudos de crianças obesas³.

Devido às limitações dos métodos diagnósticos invasivos para NASH, atualmente faltam estudos populacionais sobre NASH. Um estudo comunitário recente relatou que 193 indivíduos (55%) foram diagnosticados com DHGNA, e 105 indivíduos (30%) foram diagnosticados com NASH por biópsia¹⁶.

No estudo, a incidência de DHGNA em crianças obesas foi de 65,4%, superior a outros relatos, e a incidência de NASH foi de 10,5%. O risco de NASH em crianças com obesidade grave (IMC-DP ≥ 3) foi 2,56 vezes maior do que em crianças com obesidade leve (2 ≤ IMC-DP <3). Esses resultados destacam que a obesidade continua sendo o principal gatilho para DHGNA, embora DHGNA e NASH possam ser encontrados na população com IMC normal.

Ao mesmo tempo, os resultados dos autores mostraram que a incidência de NASH em homens foi significativamente maior do que em mulheres (14% vs 2,4%), e o gênero permaneceu um fator de risco para NASH após ajuste para idade, obesidade e outros componentes de a síndrome metabólica (OR = 4,94, IC 95% (1,41–17,35)).

A diferença de gênero na distribuição de NASH é semelhante aos resultados em adultos. No entanto, as razões para isso não estão claras até agora. É possível que a distribuição de gordura seja mais provável de se acumular nas vísceras dos homens, o que é mais provável de causar distúrbios metabólicos em comparação com a gordura subcutânea, e que o estrogênio pode melhorar a sensibilidade do tecido adiposo à insulina em mulheres²⁸.

No estudo, crianças com DHGNA apresentaram maior risco cardiovascular e mais síndromes metabólicas do que crianças com obesidade sem DHGNA. Este resultado é consistente com o relatado em uma análise de caso-controle anterior¹¹.

Crianças com DHGNA eram mais propensas a desenvolver glicose, insulina, triglicerídeos e colesterol HDL anormais do que crianças sem NAFLD da mesma idade, sexo e IMC¹¹. Um estudo envolvendo 400 crianças obesas também revelou que a ultrassonografia hepática anormal estava associada com disfunção sistólica e diastólica²⁹.

A síndrome metabólica é um conjunto de fatores de risco cardiovascular que podem prever diabetes e doenças cardiovasculares melhor do que qualquer componente isolado. Cada vez mais evidências mostram que uma grande proporção de crianças com DHGNA atende ao padrão de diagnóstico para síndrome metabólica, sugerindo que essas crianças desenvolverão diabetes e doenças cardiovasculares no futuro.

Essa crença foi apoiada por um estudo de uma coorte sueca de 14 anos de pacientes com DHGNA diagnosticada por biópsias. Lá, eles tinham uma prevalência de diabetes de 9% no início do estudo, e a maioria dos pacientes (78%) desenvolveram intolerância à glicose ou diabetes ao final do período de 14 anos¹⁸.

No mesmo estudo, a sobrevida de adultos com DHGNA diagnosticada por biópsia foi menor do que a de um grupo controle pareado, em grande parte devido à maior mortalidade cardiovascular¹⁸.

Portanto, os profissionais de saúde devem prestar mais atenção à identificação precoce de fatores de risco cardiovascular na população com DHGNA, o que é útil para facilitar estratégias específicas de prevenção e tratamento.

Os autores descobriram que o risco de resistência à insulina no grupo NASH foi significativamente maior do que nos grupos ES e OS, e a resistência à insulina foi um fator de risco para NASH após ajuste para fatores de confusão. Muitos estudos clínicos sugerem que a resistência à insulina está sempre associada à DHGNA em adultos e crianças^30-33.

Um estudo de DHGNA comprovado por biópsia mostrou que 95% das crianças tinham resistência à insulina³⁴. Em um estudo experimental, Bugianesi e colaboradores descobriram que o tecido adiposo é um local importante para o desenvolvimento de resistência à insulina, o que pode contribuir para a DHGNA³⁵. No entanto, a associação entre resistência à insulina e NASH permanece obscura.

A patogênese da DHGNA é a esteatose e a lesão dos hepatócitos, nas quais a resistência à insulina desempenha um papel importante no desenvolvimento da DHGNA.

Como a resistência periférica à insulina é despertada em pacientes com DHGNA, os ácidos graxos livres séricos, sintetizados por meio da lipólise do tecido adiposo visceral e da gordura dietética, servem como fonte de triglicerídeos hepáticos. A resistência à insulina atua em distúrbios metabólicos induzidos por ácidos graxos livres e mitocôndrias.

A sobrecarga de lipídios também pode suprimir os processos de oxidação. Enquanto isso, com a produção de espécies reativas de oxigênio, citocinas, células inflamatórias quimioatraídas, são induzidas e células estreladas do fígado são ativadas, tudo isso causando danos aos hepatócitos³⁶.

Portanto, a resistência à insulina está envolvida no surgimento e desenvolvimento de DGHNA e NASH. Devido ao papel central da resistência à insulina no metabolismo da glicose, os jovens com diagnóstico de fígado gorduroso precisam de avaliação adicional para excluir diabetes ou intolerância à glicose devido à resistência à insulina.

Um número crescente de estudos clínicos tem mostrado que a hiperuricemia está associada à DHGNA em adultos e crianças^37-39. Em um estudo recente com adolescentes, a hiperuricemia previu independentemente [OR 2,5, IC 95% (1,87–2,83)] a presença de NASH após ajuste para potenciais fatores de confusão⁴⁰.

Um estudo de DHGNA comprovado por biópsia também descobriu que quanto mais alto o nível de ácido úrico sérico, maior o grau de esteatose e inflamação lobular⁴¹. Como em estudos anteriores, eles confirmaram que pacientes obesos com hiperuricemia tinham um risco maior de desenvolvimento de NASH [OR 2,98, IC 95% (1,14–7,76)]. Estudos experimentais observaram que a incubação de células HepG2 com ácido úrico pode aumentar os triglicerídeos intracelulares.

Os possíveis mecanismos podem ser que o ácido úrico ative o estresse mitocondrial, em seguida, ative o estresse do retículo endoplasmático e ative a proteína de ligação do elemento regulador do esterol 1C, enquanto o ácido úrico estimula o domínio da pirina da família semelhante ao receptor. NOD contendo 3 inflamassomas para regular a esteatose hepática e resposta inflamatória em pacientes com NAFLD^{42, 43}.

Em primeiro lugar, os autores não podem confirmar se os pacientes com suspeita de NASH têm hepatologia anormal, então eles escolheram a combinação de ultrassom e o dobro do limite superior de ALT para definir NASH, a fim de reduzir o erro diagnóstico.

Em segundo lugar, um total de 428 crianças obesas foram incluídas neste estudo, quase 70% eram meninos.

Terceiro, devido à sua natureza transversal, a relação causal entre DHGNA e fatores de risco cardiovascular não foi totalmente explorada. Além disso, outros fatores potenciais, como dieta, estilo de vida e fatores genéticos familiares, devem ser considerados em estudos futuros.

No estudo, os autores investigaram as características clínicas da NAFLD e NASH em crianças obesas, bem como as associações entre a DHGNA e os fatores de risco metabólicos em um único centro.

Os resultados indicaram que a prevalência de NASH em crianças obesas está associada a alto IMC-SD, sexo, resistência à insulina e hiperuricemia. Esses achados destacam a necessidade de monitoramento precoce e estratégias de prevenção para crianças com obesidade.

Mais estudos epidemiológicos prospectivos e multicêntricos são necessários para determinar a prevalência e o desenvolvimento de NAFLD em crianças obesas na China.

O presente estudo destaca que, com o aumento de pessoas com obesidade em todo o mundo, a doença hepática gordurosa não alcoólica se tornou a doença hepática mais comum em crianças. Esta doença está associada ao IMC, sexo, resistência à insulina e hiperuricemia.

Por se tratar de uma patologia assintomática em estágios iniciais, é necessário aumentar o índice de suspeita para sua avaliação precoce, enfatizando que as estratégias de prevenção dos fatores de risco seriam as mais eficazes.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa