La Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI) se describió por primera vez luego de la infección por un tipo salvaje del virus del sarampión en 1952. En 1966, Oski y Naiman reportaron trombocitopenia luego de la vacunación con virus vivos atenuados de sarampión. Desde entonces, la asociación entre la vacuna a virus vivos atenuados de sarampión-paperas-rubéola (MMR) y la PTI ha sido bien establecida. Se sabe que la PTI ocurre luego de varios tipos de infecciones, incluyendo numerosas enfermedades prevenibles por vacunación.
En aproximadamente dos tercios de los casos de PTI, hay una historia de enfermedad infecciosa previa en los días o semanas antes del inicio de la PTI. Un subgrupo de estos niños tendrá un virus identificable, tal como el Virus Epstein-Barr, el virus varicela zoster, el virus influenza, o el VIH. Debido a que las vacunas están diseñadas para inducir una respuesta inmune que imita a la infección natural para producir protección inmunológica, teóricamente es posible que otras vacunas además de la MMR puedan desencadenar una PTI. Además, ha habido informes de casos de PTI luego de otras vacunas infantiles, incluyendo la vacuna para hepatitis B (VHB), la vacuna para difteria-tétanos-pertussis (DTP), y la vacuna para hepatitis A (hep A). Sin embargo, el riesgo de PTI después de otras vacunas infantiles distintas a la MMR es actualmente desconocido.
Las raras complicaciones graves conocidas de la PTI incluyen hemorragia intracraneal y sangrado severo. Los reportes de casos y las series de casos han descripto efectos adversos graves luego de una PTI asociada a MMR.
Se piensa que el riesgo de consecuencias graves por PTI después de la vacunación con MMR es muy bajo, pero pocos estudios han examinado las complicaciones severas como resultado.
Utilizando una gran población a partir de cinco organizaciones de atención, los autores trataron de determinar (1) el riesgo de PTI en niños de 6 semanas a 18 años de edad luego de la aplicación de todas las vacunas administradas de forma rutinaria durante la infancia y (2) el riesgo de complicaciones graves por PTI después de la vacunación en los niños.
Métodos
Esta investigación se llevó a cabo en cinco sistemas de atención de salud (Kaiser Permanente de Colorado, Kaiser Permanente de Hawai, Kaiser Permanente de Georgia, Kaiser Permanente del Norte de California y Asociaciones Médicas Vanguard de la Universidad de Harvard) utilizando datos de los años 2000 a 2009, con el Kaiser Permanente de Colorado como sitio conductor. El estudio fue de cohorte retrospectivo, con 1,8 millones de niños inscriptos. Se incluyeron en la cohorte a los niños que habían sido vacunados mientras estaban activamente matriculados en sus respectivos planes de salud. Las juntas de revisión institucional de cada sitio aprobaron el estudio.
Determinación de los casos de PTI
- Identificación electrónica de los posibles casos
La identificación inicial de los posibles casos se llevó a cabo en el sitio principal mediante el uso de bases de datos electrónicas, con un analista ciego al estado de vacunación. Los autores revisaron los datos electrónicos para excluir los casos de trombocitopenia de otras condiciones conocidas mediante el uso de los códigos diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) (como, por ejemplo, trombocitopenia neonatal, anemia aplásica, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica adquirida, enfermedad hepática crónica, o enfermedad maligna). Luego se identificaron a los niños < 18 años de edad, ya sea con dos recuentos de plaquetas de < 50000/µl en un período de 6 semanas o un recuento de plaquetas de < 50000/µl y un código CIE-9 asociado del 287,0 al 287,9, inclusive, dentro del plazo de 6 semanas del recuento de plaquetas bajo.
- Abstracción de los registros médicos
Para los posibles casos restantes que no fueron excluidos por vía electrónica, los registros médicos fueron fotocopiados, tratados de forma anónima en los sitios participantes, y enviados al sitio principal. Abstractores médicos entrenados, ciegos al estado de vacunación, utilizaron un instrumento estándar basado en papel para recoger la siguiente información: fecha del diagnóstico, síntomas, recuento de plaquetas, fecha de resolución, exposición a fármacos, secuelas, tratamiento, enfermedad atendida médicamente dentro de las 6 semanas previas al diagnóstico de PTI, y entorno médico del diagnóstico.
Confirmación de los casos de PTI mediante la revisión de registros médicos
Para la revisión confirmatoria de las historias clínicas, se definió como caso a un niño de 6 semanas a 18 años de edad con un recuento de plaquetas < 50000/µl, con índices de glóbulos rojos y glóbulos blancos normales, y la presencia de signos y síntomas clínicos de PTI, como petequias, hematomas significativos o sangrado espontáneo. Un caso fue excluido si, en las 6 semanas previas al diagnóstico, el niño estuvo expuesto a un fármaco depletor de plaquetas (como los antiepilépticos y los antibióticos con sulfonamidas) o infectado con varicela de tipo salvaje o virus de Epstein-Barr. Los pacientes sin signos o síntomas de PTI, cuyos recuentos de plaquetas bajos se hallaron incidentalmente en un screening de recuento sanguíneo completo, fueron excluidos. Los niños con probable sepsis o meningitis también fueron excluidos. La fecha de resolución de la PTI, determinada por la revisión de la historia clínica, se definió como la fecha del primer recuento de plaquetas > 100000/µl sin evidencia de una caída en el recuento de plaquetas en los meses siguientes. Un caso sin un recuento de plaquetas de seguimiento >100000/µl se consideró agudo si había otra evidencia en la historia clínica de resolución de la PTI. Para este estudio, se definió PTI crónica como trombocitopenia de > de 6 meses de duración, consistente con las definiciones utilizadas en la literatura al momento. Desde el momento en que este estudio fue diseñado y llevado a cabo, un panel de expertos ha recomendado una definición de PTI crónica con una duración de > 12 meses; esta definición no pudo ser aplicada al estudio actual, ya que la información de abstracción del registro médico no estuvo disponible para > de 12 meses después de la fecha de inicio. Un pediatra (S.T.O.) ciego al estado de vacunación revisó de forma independiente todas las historias clínicas para confirmar la fecha de inicio, asignar el estado del caso, y asignar la fecha de resolución de la PTI. "Los efectos adversos graves" se definieron como la presencia de cualquiera de los siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia que requiere hospitalización, sangrado que requiere transfusión de concentrados de glóbulos rojos o plaquetas, o fallecimiento.
Métodos analíticos
Se utilizaron métodos de series de casos auto-controlados (SCAC) para examinar el riesgo de PTI después de la vacunación infantil. El método SCAC utiliza el tiempo-personas expuestas y no expuestas para el cálculo de la tasa de ratios incidentes (TRIs), con cada caso actuando como su propio control. La exposición en este contexto significa la exposición a una vacuna en una ventana de tiempo especificada de antemano que precede a la aparición de la PTI. El método SCAC ha demostrado ser una alternativa válida a la cohorte tradicional y a los diseños de casos y controles.
Para cada niño, el tiempo de seguimiento se limitó a los 365 días antes y después de la vacunación. Se definió el periodo de exposición como 1 hasta 42 días después de la vacunación para todas las vacunas. El período de no exposición se definió como el tiempo antes y después del período de exposición dentro de los 365 días de seguimiento, antes o después de la vacunación. Se comparó la incidencia de PTI durante los 42 días posteriores a la vacunación (período expuesto) con la incidencia de PTI durante el período de no exposición. El día 0 (el día de la vacunación) fue excluido, debido a que varios casos ocurriendo en este momento tenían más probabilidades de coincidencia. Debido a que un niño con PTI no puede convertirse en un nuevo caso hasta que la enfermedad actual se resuelve, los pacientes con diagnóstico de PTI no contribuyeron al tiempo-persona desde la fecha de inicio de la PTI hasta la fecha de la resolución. Para cada vacuna, el tiempo-persona se consideró sólo durante la época en que la vacuna es licenciada para su uso. Por ejemplo, para la MMR, el tiempo-persona antes de los 12 meses de edad no contribuyó al cálculo.
Para las vacunas distintas a la MMR y a la vacuna contra sarampión-paperas-rubéola-varicela (MMRV), las TRIs se calcularon sólo cuando las otras vacunas no fueron administradas simultáneamente con la vacuna MMR o la MMRV, debido a que la MMR ha sido altamente asociada con PTI en estudios previos, y los componentes de sarampión, paperas y rubéola en la MMRV son idénticos a los utilizados en la MMR. Se calcularon las TRIs para cada vacuna por grupos de edad. Los grupos de edad fueron seleccionados en base a cuando la mayoría de cada vacuna es administrada, a excepción de la vacuna antigripal trivalente (VAT), la vacuna viva atenuada contra influenza (VVAI), y la hep A, que se indican en un rango de edad de más amplio alcance. Para la vacuna contra la varicela (VAR), se eligieron los 12 a 23 meses en lugar de los 12 a 19 meses para poder examinarla por separado de la triple viral, debido a que la mayoría de las dosis de VAR en el grupo de 12 a 19 meses de edad habían sido dadas simultáneamente con la vacuna MMR. El riesgo de PTI atribuible a la exposición a una vacuna se calculó como la diferencia entre las tasas de incidencia de niños expuestos y no expuestos para cada vacuna en la serie de la infancia. Para la VAT y la VVAI, las fechas de exposiciones y casos se limitaron a la temporada de vacunación contra influenza de septiembre a diciembre.
Resultados
Un total de 1,8 millones de niños recibieron un total de 15 millones de dosis de vacunas durante el período de estudio. Utilizando las bases de datos electrónicas, entre los 1,8 millones de niños que recibieron una o más vacunas, se identificaron 696 posibles casos de PTI. De éstos, se excluyeron 248 en base a la presencia de enfermedades crónicas conocidas por causar trombocitopenia, dejando un total de 448 posibles casos para la revisión de las historias clínicas. Luego de la revisión de las historias clínicas, un adicional de 251 casos se excluyeron por las siguientes razones: diagnósticos hematológicos u oncológicos adicionales (n = 94), enfermedades de exclusión agudas como sepsis o meningitis probables (n = 46), PTI en la que la fecha de inicio no se pudo determinar a partir de la historia clínica (n = 40), fármacos conocidos por causar PTI (n = 28), error de laboratorio (n = 14), PTI como hallazgo accidental (n = 12), registros médicos incompletos (n = 10), y recurrencia de PTI (n = 7).
- Casos de Púrpura Trombocitopénica Inmune
Se muestran las características de todos los casos confirmados de PTI por historia clínica (n = 197). Los casos se repartieron en todos los rangos de edad con un número similar de casos entre los niños y niñas. La mayoría de los casos (93%) recibieron una consulta con hematología y la mitad de los niños diagnosticados con PTI tenía una enfermedad aguda en las 6 semanas previas. La mayoría de los casos de PTI en los niños más pequeños fueron clasificados como agudos, mientras que más de un tercio en el grupo de 11 a 17 años de edad como PTI crónica. De los 38 casos totales expuestos a vacunas en una ventana de riesgo de 1 a 42 días, 31 (81%) fueron agudos, 6 (16%) crónicos, y 1 (3%) desconocido. De 159 casos no expuestos, 125 (79%) eran agudos, 31 (19%) eran crónicos, y 3 (2%) desconocidos. Todos los casos fueron incluidos en los cálculos de TRIs. No hubo distribución estacional de los casos (p = 0,94).
- Riesgo de Púrpura Trombocitopénica Inmune después de las vacunas
Ninguna de las vacunas infantiles de rutina administradas en el primer año de vida se asoció significativamente con un aumento del riesgo de PTI. Para las vacunas administradas rutinariamente entre los 12 a 19 meses de edad, hubo una asociación significativa de PTI con la vacuna MMR (TRI: 5,48; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,61, 18,64). Para otras vacunas comúnmente administradas en este rango de edad (VAR, difteria-tétanos-pertussis acelular [DTPa], vacuna pneumocóccica conjugada [VPC], vacuna de poliovirus inactivada [VPI], vacuna contra el Haemophilus influenza tipo b [Hib], y HepA), no hubo mayor riesgo de PTI (calculado cuando no se administran simultáneamente con la MMR o MMRV). Hubo 1,9 casos de PTI por cada 100000 dosis de vacuna MMR.
El riesgo de PTI luego de la hep A, VAR, y vacuna difteria-tétanos-pertussis acelular (Tdap) fue significativamente elevado en tres categorías de edad discretas. Para hep A y Tdap, las TRIs elevadas se basaron en dos casos de exposición a vacuna, mientras que, para VAR, en un caso expuesto a vacuna.
- Efectos adversos graves
Seis de los 197 casos de PTI por revisión de historias clínicas tuvieron efectos adversos graves. Todos los sujetos con efectos adversos graves desarrollaron un sangrado que requirió hospitalización y/o transfusión, y ninguno tuvo complicaciones conocidas a largo plazo. No hubo muertes. De los 6 casos con efectos adversos graves, sólo uno era un caso expuesto a vacuna, una niña de 4 años de edad que desarrolló una PTI complicada por hematoquesia y hematuria que requirió una transfusión de glóbulos rojos desplasmatizados 4 semanas después de recibir DTPa, MMR, e VPI.
Discusión
En este gran estudio multicéntrico de 1,8 millones de niños, se analizó el riesgo de PTI después de la administración de todas las vacunas de la infancia. Las estimaciones de las tasas de proporciones se basaron en los casos de PTI confirmados por la historia clínica. Los autores no hallaron un mayor riesgo de PTI para cualquiera de las vacunas infantiles comúnmente administradas distintas a la MMR en niños más pequeños, un hallazgo importante dado que el diagnóstico de PTI es más común en el grupo de edad de 1 a 3 años. También se presentan importantes datos nuevos que muestran una asociación de la PTI con la Hep A, Tdap, y VAR en niños mayores. Además, se proveen datos que muestran que las secuelas graves después de una PTI asociada a vacuna son poco frecuentes, con sólo un niño de 1,8 millones de niños vacunados que tienen un evento que requiere transfusión.
Los hallazgos negativos de este estudio son importantes. En el grupo de edad de 12 a 19 meses (y de 12 - 23 meses para hep A y VAR), los grupos de edad en los cuales la PTI es relativamente común, no se halló un mayor riesgo de PTI para VAR, hep A, DTPa, VPI, Hib, o VPC. La TRI elevada para la MMRV en este grupo de edad no es de extrañar, porque los componentes sarampión, paperas y rubéola en la MMRV son esencialmente idénticos a los de la MMR. El hallazgo de que la TRI para la MMRV no parece ser elevada más allá de la MMR es tranquilizador, dado el doble riesgo recientemente informado de convulsiones febriles por MMRV en comparación con MMR y VAR administradas separadamente. El hallazgo confirmatorio de que la MMR se asocia con PTI ayuda a validar los otros resultados de este estudio, tanto positivos y negativos. Si bien se han hallado varias TRIs elevadas que se acercaron a la importancia estadística en niños mayores, tales como con la vacuna del virus del papiloma humano (VPH), TIV, y vacuna conjugada contra el meningococo (VCM), las estimaciones en los niños mayores son menos estables debido a que hay menos casos de PTI en los que realizar los análisis.
Los hallazgos relacionados con las vacunas hep A, Tdap, y VAR deben ser considerados como generadores de hipótesis más que como pruebas concluyentes de que estas vacunas están asociadas con PTI. Este estudio utilizó análisis de series de casos auto-controlados, un método eficaz para estudiar efectos adversos raros posteriores a vacunas. Sin embargo, los acontecimientos de este análisis fueron muy raros, y desde que se observaron muchas posibles asociaciones, existe la posibilidad de que las asociaciones significativas podrían surgir por casualidad. Esto es particularmente cierto en niños mayores y adolescentes. La PTI es mucho más común en el grupo de edad de 1 a 3 años que en lactantes < 1 año o en personas > de 6 de edad. Por lo tanto, en los grupos de edad de 1 a 3 años, hay amplios casos contribuyendo al tiempo-persona tanto para los denominadores expuestos y no expuestos, creando estimaciones de riesgo más estables en comparación con niños mayores donde, debido a la rareza más pronunciada de PTI, puede haber un menor número de casos que contribuyen al tiempo-persona de no exposición. Con respecto a la plausibilidad biológica, también no está claro por qué estas vacunas darían lugar a PTI en los grupos de mayor edad, pero no en los más jóvenes. Así, aunque es importante tener en cuenta que los hallazgos mostrando un elevado riesgo de PTI luego de la administración de hep A, VAR, y Tdap en niños mayores pueden ser reales, estos resultados deben ser interpretados con precaución.
Los reportes de PTI en asociación con otras vacunas distintas a la MMR son poco comunes, y la información más anterior sobre PTI después de otras vacunas además de la MMR proviene de los sistemas de vigilancia de efectos adversos de las vacunas. Específicamente en relación a los resultados de este estudio de un riesgo aumentado con las vacunas hep A, Tdap, y VAR, se han publicado tres informes sobre PTI después de la vacuna DPT de células enteras, y uno después de la vacuna DT, pero no hay reportes de casos publicados de PTI después de las vacunas hep A, VAR, o Tdap. Con respecto a los casos de PTI reportados por los sistemas de vigilancia, en contraposición con los reportes de casos publicados, un estudio de Canadá en base a un sistema de vigilancia activo para efectos adversos a las vacunas notificó 28 casos de PTI después de la vacuna DTP o DTPa en comparación con 77 casos reportados después de la MMR, y con sólo 10 reportes después de la VAR (y sin informes luego de la hep A, ya que los niños no reciben rutinariamente esta vacuna en Canadá). En un informe publicado recientemente por el Sistema de Reporte de Efectos Adversos a las Vacunas (SREAV) de Estados Unidos, aunque hubo 478 reportes de PTI luego de la MMR sola o en combinación con otras vacunas, hubo 47 casos reportados después de la VAR, 32 después de la hep A, y sólo 8 después de la Tdap. Es importante reconocer que los informes de los sistemas de vigilancia están sujetos a sesgo de notificación, por lo que los proveedores pueden sobre-reportar PTI después de la MMR porque existe una asociación conocida.
Las características de los casos de PTI asociados a vacuna de los autores son importantes para tener en cuenta. La gran mayoría de los casos fueron agudos y leves. Además, no hubo casos expuestos a vacuna que fueran a desarrollar complicaciones graves permanentes. Los hallazgos de los autores son consistentes con estudios previos sobre PTI asociada a vacuna en este sentido. La PTI después de la vacunación puede tener un curso clínico similar a la PTI por otras causas. Los estudios sobre la genética de la PTI están en curso, pero se cree que es posible que haya una predisposición genética como en otras enfermedades relacionadas con la inmunidad, tales como la diabetes mellitus dependiente de insulina.
Existen varias fortalezas y limitaciones en este estudio. Este es el primer estudio que examina de forma sistemática el riesgo de PTI después de otras vacunas distintas a la MMR. Además, el estudio se llevó a cabo en una gran red de organizaciones de atención médica con una muestra de gran tamaño, y todos los casos fueron confirmados por revisión de los registros médicos. Sin embargo, aunque el tamaño de la muestra fue grande, la PTI es una enfermedad rara; por lo tanto, el número de casos confirmados de PTI fue relativamente bajo. Además, es difícil examinar el riesgo de PTI luego de las vacunas rutinariamente administradas con la MMR, una vacuna conocida por estar asociada con PTI. Como se discutió, el estudio también estuvo limitado por las metodologías actualmente disponibles para examinar los efectos adversos raros.
La seguridad de las vacunas es una prioridad de la política de inmunización nacional, y los estudios diseñados para investigar los efectos adversos de las vacunas son cruciales para el éxito continuo del programa nacional de inmunización. En el presente estudio, los autores han utilizado los mejores conocimientos científicos disponibles para ayudar a definir el riesgo de un efecto adverso raro y generalmente benigno por vacuna, la PTI, después de todas las vacunas infantiles. Los autores hallaron que no hay un riesgo aumentado para la mayoría de las vacunas en las series infantiles, un hallazgo no sorprendente de un mayor riesgo de PTI después de la MMR, y, menos esperado, un posible aumento del riesgo de PTI por la hep A, VAR, y la Tdap en niños mayores. Se necesitan estudios adicionales para una mejor exploración de estas posibles asociaciones.
Comentario: La seguridad de las vacunas es crucial para garantizar una adecuada protección de los niños con el mínimo riesgo posible, y es uno de los puntos clave de las políticas nacionales de inmunización. En el presente estudio, la posibilidad de desarrollar PTI luego de la inmunización se asoció solamente con la administración de la vacuna triple viral como se describió en series de casos previas, y con un posible aumento del riesgo de PTI luego de la aplicación de las vacunas hep A, VAR y Tdap en niños de mayor edad. Se requerirán nuevos estudios en grandes poblaciones para evaluar la asociación entre la vacunación y el desarrollo de PTI, como así también otros efectos adversos potencialmente graves, a fin de garantizar un plan de inmunización seguro y confiable para la población infantil.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguero