Un fenómeno poco considerado y con graves consecuencias | 13 MAY 19

Hipoglucemia, enfermedad CV y mortalidad en diabetes

Epidemiología, patogénesis, tratamiento. Hipótesis actuales sobre su asociación
Autor/a: Vol 7,Issue 5, May 2019  Lancet Diabetes Endocrinol 2019
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
Página 1
Introducción

La American Diabetes Association (ADA) ha definido a la hipoglucemia a como episodios de glucemia anormalmente baja que exponen al individuo a un daño potencial.

Se asocia a varias consecuencias vitales negativas, desde la interrupción de las actividades diarias hasta problemas psicosociales, tanto de los pacientes como de sus familiares.

A partir del descubrimiento de la insulina, se reconoce la posibilidad de que la hipoglucemia podría aumentar directamente la mortalidad.

La lesión cerebral fatal debida a la neuroglucopenia severa es bastante rara, pero tras la interrupción anticipada del estudio ACORD (Control Cardiovascular Risk in Diabetes) debido a un aumento de la mortalidad de los participantes tratados intensivamente, ha habido un gran interés acerca de la asociación entre la hipoglucemia y los eventos cardiovasculares fatales.

El aumento de la mortalidad en el ensayo ACCORD provocó una considerable controversia con respecto a la causa subyacente.

Las consecuencias cardiovasculares negativas de la hipoglucemia podrían explicar por qué el control glucémico intensivo no ha disminuido el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular en los ensayos clínicos.

Por otra parte, la asociación podría explicarse por factores de confusión por los que los episodios hipoglucémicos identifican a los individuos vulnerables con comorbilidades que los hacen propensos a resultados adversos y que, por lo tanto, tienen más probabilidades de haber experimentado hipoglucemia durante el tratamiento.


Asociación de hipoglucemia grave con el riesgo de un resultado clínico adverso o muerte
 
Hipoglucemia y mortalidad

Apenas se descubrió la insulina en experimentos animales y se comenzó a usar, se reconoció que la hipoglucemia podría ser fatal, ya que se informaron muertes en personas con diabetes. En un estudio epidemiológico realizado en el Reino Unido desde 1979, se informó que la hipoglucemia causó el 4% de las muertes de las personas diabéticas <50 años.

Este informe podría haber subestimado el número de muertes por hipoglucemia, ya que las muertes causadas por infarto de miocardio y otras causas que podrían haber resultado de las arritmias cardíacas inducidas por la hipoglucemia fueron incluidas en categorías separadas.

Estudios noruegos más recientes han registrado una mayor prevalencia de muertes directas por hipoglucemia, en más del 8% de las personas con diabetes tipo 1 <56 años. Aunque este hallazgo podría reflejar una mayor precisión en la identificación de la causa de la muerte, otra explicación es que representa un aumento de la frecuencia de hipoglucemias y de la mortalidad asociada.

Epidemiología

Los resultados del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), publicado en 1998, confirmaron que el control glucémico podría reducir la enfermedad microvascular en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada.

El resultado del análisis observacional sugiere que un enfoque más intensivo tuvo el potencial de prevenir los eventos macrovasculares. De hecho, el seguimiento extendido a 10 años luego de finalizado el ensayo mostró reducciones significativas de las tasas de infarto de miocardio y de mortalidad cardiovascular.

Tres ensayos clínicos aleatorizados posteriores probaron la hipótesis comparando el efecto del control glucémico menos intensivo con el control más intensivo, en individuos con diabetes tipo 2 establecida, sobre el aumento del riesgo cardiovascular, pero ninguno de los tres ensayos mostró reducciones significativas de los eventos cardiovasculares o de la mortalidad. De hecho, en uno de ellos, el ensayo ACCORD, la mortalidad aumentó.

Aunque existen otras causas potenciales de aumento de la mortalidad, como el aumento de peso, el uso de ciertos medicamentos, es digno de mención que en comparación con el ensayo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) que no mostró un aumento en la mortalidad, la frecuencia de hipoglucemia grave en el ACCORD fue 4-5 veces mayor.

Los tres estudios mostraron una asociación significativa entre la hipoglucemia grave y la mortalidad, aunque el Veteran’s Affairs Diabetes Trial (VADT) no fue muy potente al respecto.

En los ensayos VADT y ADVANCE, la hipoglucemia grave predijo la mortalidad alejada del episodio de hipoglucemia; en el ADVANCE, el tiempo medio desde la hipoglucemia grave hasta la muerte fue de 1,05 años.

La diferente duración de la diabetes entre estos estudios y el UKPDS podría ser importante para explicar sus diferentes resultados, ya que el UKPDS estudió a los diabéticos recién diagnosticados, mientras que los 3 ensayos más recientes reclutaron pacientes con diabetes con riesgo cardiovascular.

Aún se desconoce si la asociación en estos ensayos posteriores se debe a factores de confusión. Se ha argumentado que la confusión podría explicar la asociación entre la hipoglucemia y la mortalidad. Por ejemplo que las comorbilidades como la enfermedad renal o hepática, la malignidad, la pérdida de peso o el deterioro cognitivo confieren mayor riesgo de hipoglucemia y de eventos cardiovasculares.

Zoungas et al. sostienen que al menos parte de la mortalidad que en el ADVANCE es atribuida a la asociación con la gravedad de la hipoglucemia, es producto de la confusión. Esta conclusión surgió por el mayor cociente de riesgo de eventos no cardiovasculares en participantes que experimentaron hipoglucemia grave en comparación con aquellos que no tuvieron hipoglucemia.

Se especuló que los eventos de enfermedades respiratorias o gastrointestinales fueron los de menor probabilidad de haber sido ocasionados por hipoglucemias. Un grupo de nuevos estudios parra dilucidar esta cuestión ha incluido a decenas de miles de diabéticos tipo 1 o 2 de diferentes regiones del mundo y diferentes entornos de salud y han mostrado casi 1, 5-6 veces mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad en los participantes con hipoglucemia, en comparación con los que no tuvieron hipoglucemia.

Este aumento del riesgo parece ser compartido por personas con ambos tipos de diabetes (DBT 1 y 2), aunque la magnitud del riesgo varía con el tipo de diabetes, los antecedentes de riesgo cardiovascular, las comorbilidades, la gravedad de la hipoglucemia, el momento del evento hipoglucémico, la duración del seguimiento y el nivel de ajuste por posibles factores de confusión.

La asociación no se limita a la hipoglucemia inducida por insulina, también se ha encontrado una asociación similar entre la hipoglucemia inducida por sulfonilureas. El análisis post-hoc adicional en otros ensayos con resultados cardiovasculares también ha planteado la probable contribución de la confusión como una explicación de la asociación.

La naturaleza observacional de muchos de los análisis y la incapacidad para capturar todos los episodios de hipoglucemia (particularmente los más leves o asintomáticos que podrían contribuir a los eventos cardiovasculares), han hecho difícil confirmar o refutar la causalidad, particularmente en relación con los eventos cardiovasculares.

Sin embargo, los resultados de algunos estudios han demostrado una asociación entre los eventos cardiovasculares (particularmente el infarto de miocardio) y la hipoglucemia. En cuanto a la asociación entre hipoglucemia e ictus, la evidencia parece menos consistente.

En la mayoría de los estudios, la hipoglucemia grave se define como episodios que, para su recuperación, requieren la asistencia de otra persona.

El debate podría encuadrarse preguntando si la hipoglucemia debe considerarse un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular o simplemente ser un marcador de riesgo. La hiperglucemia crónica conduce a mayores tasas de enfermedad cardiovascular y es considerada un factor de riesgo.

Si el control intensivo de la diabetes aumenta la tasa de episodios de hipoglucemias graves, cuando la hipoglucemia grave ocurre en personas frágiles y con comorbilidades que son más propensas a morir, podría ser considerada un marcador de riesgo de mortalidad.

Alternativamente, la hipoglucemia podría considerarse un factor de riesgo, en particular si los episodios son repetidos y no necesariamente graves, pues activa las respuestas fisiológicas que aceleran la actividad de la enfermedad cardiovascular.

Se hace notar que por razones éticas y prácticas no es posible realizar un estudio definitivo para probar la causalidad de la hipoglucemia grave para inducir deliberadamente episodios hipoglucémicos en un grupo y no en otro, y comparar la mortalidad de ambos.

Sin embargo, la conclusión de que existe una asociación causal entre la a hipoglucemia y los eventos cardiovasculares son apoyados por 2 revisiones sistemáticas, que utilizaron la técnica estadística de análisis de sesgos en metaanálisis de grandes números de participantes, en estudios observacionales.

Los autores de estas revisiones concluyeron que las comorbilidades graves por sí solas no pueden explicar la asociación, porque la prevalencia de la comorbilidad habría tenido que ser mucho más elevada de lo que era para dar cuenta de la asociación.

Por otra parte, Yeh y col. reportaron una relación dosis-respuesta (mayor asociación de la hipoglucemia grava que los episodios menos graves). Los autores también destacaron los diversos mecanismos fisiopatológicos plausibles que podrían contribuir a incrementar los eventos cardiovasculares.

Un estudio de 2018 apoya la hipótesis de que la hipoglucemia podría oponerse a los beneficios del control glucémico estricto, y que, de hecho, es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Un análisis de meta-regresión mostró que la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) confiere una importante reducción del riesgo de efectos adversos mayores, mientras que tal asociación no se ha observado en ensayos con el tratamiento tradicional (efectos secundarios entre los cuales se incluye la hipoglucemia).

Hipoglucemia y enfermedad cardiovascular en poblaciones especificas

> Personas mayores y personas con comorbilidades

Muchas guías de práctica clínica recomiendan evitar el control glucémico estricto en personas mayores (por ej., >75 años) con diabetes, y personas frágiles con comorbilidades y enfermedad crónica terminal. En estas poblaciones, el control estricto no ha mostrado beneficios, al mismo tiempo que se ha observado un aumento potencial del daño, en gran parte relacionado con la hipoglucemia.

A pesar de estas recomendaciones, es común que estos pacientes reciban un tratamiento excesivo, particularmente con insulina o sulfonilureas. Como era de esperar, este tratamiento excesivo aumenta el riesgo de hipoglucemia asociada al aumento de la edad en sí, una carga elevada de comorbilidades, disminución de la capacidad cognitiva y disminución e la función renal. Paradójicamente, en esta población, el control glucémico más flexible también se asocia con hipoglucemias.

En estudios de observación se ha identificado una asociación entre la hipoglucemia y la mortalidad en ancianos, pero no se ha evaluado adecuadamente su asociación con la enfermedad cardiovascular, requiriéndose más estudios en poblaciones <75 años.


Consecuencias cardiovasculares fisiopatológicas de la hipoglucemia.
 
 Embarazo

La incidencia global de infarto agudo de miocardio aumenta de 3-5 veces durante el embarazo, particularmente en mujeres con diabetes preexistente; el riesgo de mortalidad es elevado en pacientes con diabetes e infarto de miocardio.

Los autores no han hallado reportes de interacción entre la hipoglucemia y la cardiopatía isquémica durante el embarazo, pero la hipoglucemia grave es muy frecuente en las mujeres embarazadas con diabetes tratadas con insulina, particularmente en el primer trimestre.

La asociación no puede ser usada como un argumento en contra del manejo intensivo de la glucemia durante el embarazo, ya que sus beneficios para el feto son muy claros, pero requiere mayor atención para alcanzar la normoglucemia sin sufrir hipoglucemia en exceso.

Niños y adolescentes

Hay pocos datos sobre las consecuencias cardiovasculares de la hipoglucemia en niños y adolescentes con diabetes. Aunque es especulativo, el efecto más probable de la hipoglucemia en el sistema cardiovascular en menores de 18 años es la muerte súbita inesperada en la cama (síndrome de muerte en la cama).

En niños y adolescentes, los datos de mortalidad son limitados, pero la mortalidad en esta población comparada con la población general de la misma edad es significativamente más elevada.

Es menos probable que haya un sub-informe de muerte relacionada con diabetes de niños y adolescentes debido a las tasas más bajas de comorbilidad comparados con los adultos. La mayoría de los informes describen un aumento de 2-4 veces la mortalidad estandarizada en niños y adolescentes con diabetes tipo 1.

La cetoacidosis diabética es la causa de muerte más frecuente, pero la hipoglucemia y el síndrome de muerte en la cama también figuran en la mayoría de las encuestas. La muerte asociada con hipoglucemia en niños y adolescentes puede estar seguida de una convulsión, o provocar un accidente o ahogamiento y podría no invocar una causa cardiovascular.

 Efectos cardiovasculares de la hipoglucemia

Hay mucha evidencia de que la hipoglucemia puede causar disfunción cardíaca y muerte súbita. Esta evidencia incluye informes de casos con diversas arritmias cardiacas inducidas por hipoglucemia y de estudios que hallaron repolarización cardíaca anormal. La mayoría de los estudios clínicos se han hecho en personas sin diabetes o con diabetes tipo 1; relativamente pocos estudios han incorporado a pacientes con diabetes tipo 2.

La hipoglucemia activa el sistema simpático suprarrenal causando una profusa secreción de catecolaminas que ejercen importantes efectos hemodinámicos y hemorreológicos. La estimulación simpática provoca un rápido incremento de la frecuencia cardíaca, contractilidad miocárdica y gasto cardíaco, y la presión sistólica central cae debido al aumento de la elasticidad de los grandes vasos.

El potasio plasmático desciende rápidamente, induciendo cambios electrofisiológicos y electrocardiográficos que podrían provocar conducción y repolarización cardíacas anormales.

Por otra parte, en respuesta a la hipoglucemia se producen cambios agudos en la coagulabilidad de la sangre, adhesión celular, disfunción endotelial e inflamatoria y marcadores. Estos efectos tienen el potencial de comprometer la función endotelial, el flujo sanguíneo y la perfusión tisular, con riesgo de coagulación intravascular y trombosis.

El antecedente de hipoglucemia atenúa la respuestas autonómica al estrés cardíaco durante varias horas en personas sin diabetes, y este deterioro transitorio de los reflejos cardíacos autonómicos podría afectar la vulnerabilidad cardíaca a un estrés posterior.

En pacientes con diabetes tipo 2, la hemorreología y las respuestas inflamatorias a la hipoglucemia persisten durante varios días.

Las anomalías funcionales que persisten mucho tiempo después de la restauración de la normoglucemia podrían crear un medio intravascular propicio para un evento trombótico.

Paradójicamente, en el ensayo ACCORD, la hipoglucemia grave que se asoció a mortalidad cardiovascular fue observada en pacientes bajo tratamiento estándar que mantuvieron concentraciones de HbA1c más elevadas que en los tratados intensivamente.

No está claro si la exposición frecuente a la hipoglucemia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares o si, incluso, podría tener un efecto protector a través de una menor respuesta simpático suprarrenal por hipoglucemia repetida.

En diabéticos tipo 2, muchos de los cuales tienen enfermedad cardiovascular prematura, los cambios hemodinámicos transitorios asociados con hipoglucemia pueden provocar eventos cardiovasculares agudos como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmias cardiacas.

Se han descrito algunos casos de eventos cardiovasculares agudos precipitados por la hipoglucemia; también  se han informado cambios electrocardiográficos isquémicos, con y sin el desarrollo de angina.

 Mecanismos potenciales

El cuerpo responde al desafío sistémico de la hipoglucemia iniciando una respuesta defensiva contrarreguladora que involucra múltiples vías de estrés y activación del sistema nervioso simpático, inducido por la insulina.

La hipoglucemia es un estrés sistémico profundo, que tiene efectos substancialmente hemodinámicos, proinflamatorios y pro-aterotrombóticos, así como el aumento del potencial de arritmias cardíacas.

La hipoglucemia también estimula el aumento de aldosterona plasmática mediante la activación del sistema renina-angiotensina, el cual, activando al receptor mineralocorticoide, podría exacerbar la disfunción endotelial.

La mayor carga de trabajo cardíaco durante la hipoglucemia aguda se acompaña de cambios en la hemorreología vascular, con aumento de la activación plaquetaria, disminución del equilibrio fibrinolítico y elevación de la hemostasia.

Sin embargo, la hipoglucemia recurrente inhibe la respuesta simpático suprarrenal a la hipoglucemia y disminuye la sensibilidad β-adrenérgica. Así, los efectos hemodinámicos de la hipoglucemia podrían ser paradójicamente menos profundos en las personas con mayor riesgo de hipoglucemia grave.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022