Avances de la medicina | 18 ABR 11

Mieloma múltiple

Aspectos biológicos, clínica diagnóstico, tratamiento con nuevos agentes y estidificación del mieloma múltiple.
Autor/a: Dres. Antonio Palumbo, Kenneth Anderson. N Engl J Med 2011;364:1046-60.

El mieloma múltiple es un trastorno neoplásico de las células plasmáticas caracterizado por la proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea, la presencia de proteína monoclonal en la sangre o la orina y la disfunción orgánica. Representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 13% de los cánceres hematológicos. En los países occidentales, la estimación de la incidencia anual ajustada por la edad es de 5,6 casos/100.000 personas. La mediana de la edad al momento del diagnóstico es aproximadamente 70 años; 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% tienen entre 65 y 74 años y el 37% tiene ≥ 75 años. 3 En los últimos años, la introducción del trasplante autólogo de células madre y la disponibilidad de agentes como la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han cambiado el tratamiento del mieloma y ampliado la supervivencia general. En los pacientes menores de 60 años, la supervivencia a los 10 años es aproximadamente el 30%.

Biología del mieloma múltiple

El mieloma surge de una proliferación premaligna asintomática de células plasmáticas derivadas de las células B del centro posgerminal. Diversas alteraciones en los pasos genéticos y microambientales conducen a la transformación de estas células en una neoplasia maligna. En general, se considera que el mieloma evoluciona desde una gammapatía monoclonal de significado clínico incierto que progresa a mieloma indolente y, por último al mieloma sintomático. En la patogénesis del mieloma juegan un papel muy importante varias anomalías genéticas que ocurren en las células plasmáticas tumorales.
 
La traslocación cromosómica primaria ocurre precozmente en el pasaje de la inmunoglobulina de la región del cromosoma 14 (q32.33), que más comúnmente se yuxtapone a MAF(t [14, 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el cromosoma 4p16.3. Este proceso provoca la desregulación de los dos genes adyacentes, MMSET en todos los casos y FGFR3 en el 30% de los casos. Las traslocaciones secundarias de comienzo tardío y las mutaciones de los genes implicados en la progresión de la enfermedad incluyen anomalías cariotípicas complejas en MYC, la activación de ANR y KRAS, mutaciones en FGFR3 y TP53 y la inactivación de los e inhibidores CDKN2A y CDKN2C dependientes de la ciclinacinasa. Otras alteraciones genéticas implican la desregulación epigenética, como la alteración en la expresión de microARN y las modificaciones de la metilación de los genes. Los perfiles de expresión génica permiten clasificar al mieloma múltiple en diferentes subgrupos, sobre la base de las anormalidades genéticas.

Las anomalías genéticas alteran la expresión de las moléculas de adhesión de las células del mieloma, como así las respuestas a los estímulos del en el microambiente. Las interacciones entre las células del mieloma y las células de la médula ósea o de las proteínas de la matriz extracelular que son mediadas por los receptores de la superficie celular (por ej., integrinas, cadherinas, selectinas y moléculas de adhesión celular) aumentan el crecimiento del tumor, la supervivencia, la migración y la resistencia a los medicamentos. La adhesión de las células del mieloma a las células hematopoyéticas del estroma induce la secreción de citocinas y factores de crecimiento, como la interleucina-6, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento 1 símil insulina, los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, el factor transformador del crecimiento β1 y la interleucina-10. Estas citocinas y factores de crecimiento son producidos y secretados por las células en el microambiente de la médula ósea, incluyendo las células del mieloma, y son regulados por los circuitos autocrino y paracrino.
 
La adhesión de las células del mieloma a las proteínas de la matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina y vitronectina) provoca la sobre regulación de las proteínas reguladoras del ciclo celular y las proteínas antiapoptóticas. Las lesiones óseas son causadas por un desequilibrio en la función de los osteoblastos y los osteoclastos. La inhibición de la vía Wnt suprime los osteoblastos, mientras que la amplificación de la vía del RANK y la acción de la proteína de los macrófagos inflamatorios 1 α (MIP1α) activan los osteoclastos. La inducción de moléculas proangiogénicos (por ej., VEGF) mejora la densidad microvascular de la médula ósea y da cuenta de la estructura anormal de los vasos del tumor mieloma.
 
La actividad antimieloma de los inhibidores del proteosoma y los fármacos inmunomoduladores surge de la alteración de las múltiples vías de señalización que favorecen el crecimiento, la  proliferación y la supervivencia de las células del mieloma. La inhibición del proteosoma estimula las múltiples vías de la apoptosis, incluyendo la inducción de la respuesta del retículo endoplásmico al estrés y a través de la  inhibición de los factores angiogénicos que regulan hacia abajo la señalización del factor nuclear қB (NF-қB), la señalización de citocinas y la adhesión celular en el microambiente.

Los fármacos inmunomoduladores estimulan la apoptosis e inhiben la angiogénesis, la adhesión, y los circuitos de citocinas; también estimulan una mayor respuesta inmunitaria a las células del mieloma por parte de las células T y las células asesinas naturales del huésped.

Presentación clínica, diagnóstico y estadificación

El diagnóstico de mieloma se basa en la presencia de al menos 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea y de proteína monoclonal en suero u orina. En los pacientes con mieloma no secretorio verdadero, el diagnóstico se basa en la presencia de 30% de células monoclonales en la médula ósea o de un plasmocitoma diagnosticado por biopsia. El mieloma se clasifica como asintomático o sintomático, en función de la ausencia o presencia de la disfunción de órganos o tejidos relacionados con el mieloma, incluyendo la hipercalcemia, la insuficiencia renal, la anemia y la enfermedad de los huesos

Criterios diagnósticos, evaluación diagnóstica, Sistema de Estadificación del Mieloma Multiple

Criterios diagnósticos

    Diagnóstico de mieloma
          Al menos 10%  de clones de células plasmáticas en la médula ósea
          Proteína monoclonal en el suero o la orina
          Disfunción de órganos relacionados con el mieloma (criterios CRAB)
          Hipercalcemia (calcio sérico >11,5 mg/dl
          Insuficiencia renal (creatininemia >2 mg/dl
           Anemia (hemoglobina <10 g/dl o más de 2 g/dl por debajo del límite  
           inferior normal)
           Enfermedad ósea (lesiones líticas, osteopenia grave o fractura
           patológica)

Evaluación diagnóstica

Diagnóstico
      Historia clínica y examen físico
      Pruebas de rutina: hemograma completo, análisis químico con calcemia y creatininemia, proteinograma electroforético, inmunofijación en orina, cuantificación de proteínas monoclonales en suero y orina, medición de cadenas livianas libres 
       
Estudio de la médula ósea: biopsia con trépano y aspirado de médula ósea, características morfológicas de las células, el análisis citogenético e hibridación con fluorescencia in situ para detectar anomalías cromosómicas Imágenes: examen del esqueleto, resonancia  magnética (si el examen del esqueleto es negativo

Pronóstico
          Pruebas de rutina: albúmina sérica, β2-microglobulina, lactato  
          deshidrogenada

Estadificación

Sistema Internacional de Estadificación
    Etapa I: β2-microglobulina sérica <3,5 mg/ l, albúmina sérica ≥ 3,5 g/dl
    Etapa II: β2-microglobulina sérica, z3.5mg/l  más albúmina sérica <3,5
     /dl, o β2-microglobulina sérica entre 3,5 y <5,5 mg/l, sin concentración de
     albúmina sérica
     Etapa III: β2-microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/l

Anomalías cromosómicas
      Riesgo elevado: presencia de t(4;14) o deleción de  17p13 detectado por 
       hibridación con fluoresceína
      Riesgo estándar: t 11;14) detectada por hibridación fluorescentein situ

La anemia, que está presente en alrededor del 73% de los pacientes al momento del diagnóstico, está generalmente relacionada con la infiltración mielomatosa de la médula ósea o la disfunción renal. Las lesiones óseas se desarrollan en casi el 80% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada; en un estudio, el 58% de los pacientes reportaron dolor. El deterioro óseo renal ocurre en el 20 al 40% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada, principalmente debido al daño tubular directo por el exceso de la carga proteica, la deshidratación, la hipercalcemia y el uso de medicamentos nefrotóxicos. El riesgo de infección aumenta en presencia de la enfermedad activa pero disminuye con la respuesta al tratamiento. La hipercalcemia es poco frecuente.

Las pruebas recomendadas para el diagnóstico de mieloma incluyen una historia clínica detallada y el examen físico, con pruebas de laboratorio de rutina  (hemograma completo, análisis bioquímicos en suero y electroforesis proteica en orina, con inmunofijación y cuantificación de la proteína monoclonal), y el examen de la médula ósea (biopsia con trépano y aspiración para el análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ [FISH]). La radiografía convencional de la columna vertebral, el cráneo, tórax, la pelvis, los húmeros y fémures sigue siendo el estándar para identificar las lesiones óseas mielomatosas. La resonancia magnética (RM) se recomienda para evaluar los síntomas en pacientes con resultados normales en la radiografía convencional y en todos los pacientes con radiografías que sugieran la presencia de un plasmocitoma solitario de hueso. La tomografía computarizada (TC) y la RM son los procedimientos de elección para evaluar la sospecha de compresión medular y se debe realizar en forma urgente. Los estudios adicionales son la estadificación de la enfermedad, de acuerdo al Sistema Internacional de Estadificación, que define tres grupos de riesgo sobre la base de la β2-microglobulina en el suero y los niveles de albúmina. Cualquier anomalía cromosómica que se detecte en el análisis citogenético estándar se asocia con un pronóstico peor que si el cariotipo fuera normal. Las traslocaciones específicas en la región de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas detectadas por FISH tales como t(4;14), la deleción de 17p13 y las anomalías del cromosoma 1 se asocian con mal pronóstico. Recientemente, el perfil de expresión genética y las alteraciones del número de copias genéticas han mostrado un papel pronóstico prometedor que tiene que ser validado por grandes estudios. La enfermedad de alto riesgo y mal pronóstico se define por la presencia de uno de las siguientes características en cada categoría: hipodiploidia; t(14;4) o deleción de 17p13; los niveles elevados de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio III del Sistema Internacional de Estadificación. La enfermedad de riesgo estándar se define por la presencia de hiperdiploidia o t(11;14) y niveles normales de β2-microglobulina o lactato deshidrogenada en el suero y el estadio I en el Sistema Internacional de Estadificación.

Varios de los regímenes de medicamentos que figuran en la actualidad se están evaluando en ensayos de investigación. Estos incluyen la terapia de combinación de inducción con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona o lenalidomida, la terapia de mantenimiento con talidomida o lenalidomida en los pacientes más jóvenes, y la lenalidomida melfalán-prednisona-seguida de la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Si el trasplante autólogo de células madre se retrasa hasta el momento de la recaída, los regímenes basados en el bortezomib se deben continuar 8 ciclos. Considerar que los regímenes con lenalidomida, se deben continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos secundarios intolerables.

Tratamiento

Estrategias

La enfermedad sintomática (activa) debe ser tratada inmediatamente, mientras que el mieloma asintomático (latente) solo requiere la observación clínica, ya que el tratamiento precoz con la quimioterapia convencional no ha mostrado beneficios. Los trabajos de investigación están evaluando la capacidad de los medicamentos inmunomoduladores para retrasar la progresión de la enfermedad asintomática antes de que llegue al mieloma sintomático. La estrategia terapéutica se relaciona principalmente con la edad. Los datos actuales apoyarían comenzar el tratamiento de inducción con talidomida, lenalidomida o bortezomib más el trasplante de células madre hematopoyéticas para los pacientes menores de 65 años sin disfunción cardíaca, pulmonar, renal o hepática importante. El trasplante autólogo de células madre con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida debe ser considerado para los pacientes de edad avanzada o que tienen otras enfermedades coexistentes. A los pacientes mayores de 65 años se les debe administrar el tratamiento combinado convencional con talidomida, lenalidomida o bortezomib se. En los pacientes mayores de 75 años o más jóvenes con enfermedades coexistentes se deben considerar los enfoques menos intensivos que limitan los efectos tóxicos o previenen la Interrupción del tratamiento, de modo que no se reduzca el efecto del tratamiento previsto. La edad biológica, que puede diferir de la edad cronológica, y la presencia de condiciones coexistentes deben determinar la elección del tratamiento y las dosis de los fármacos.

Las estrategias de tratamiento deben incluir el uso de regímenes de inducción que se asocien con una tasa elevada de respuesta completa, seguidas del tratamiento de mantenimiento. Este enfoque combina la reducción máxima del tumor con el tratamiento continuo, que es esencial en para retardar el crecimiento tumoral. El nivel de respuesta, y en particular la respuesta completa, se asocian con mejores resultados a largo plazo. Una respuesta completa se define como la eliminación de la enfermedad detectable por las pruebas de rutina. Para definir la enfermedad mínima residual, que es uno de los factores pronósticos independientes de supervivencia más importante, se han explorado criterios más estrictos, como la cuantificación de las cadenas livianas de inmunoglobulina libres en el suero, la cuantificación de las células mielomatosas en la médula ósea mediante la citometría de flujo multiparamétrica y la identificación de las células tumorales residuales mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Los pacientes más jóvenes que tienen una respuesta completa después del trasplante autólogo tienen una supervivencia global libre de progresión prolongada. En un análisis retrospectivo de 1.175 pacientes que recibieron tratamiento combinado con melfalán y prednisona y bortezomib o talidomida, los pacientes con una respuesta completa tuvieron una reducción del 75% del riesgo de muerte después de un seguimiento medio de 29 meses, comparados con los que no lo hicieron. La consolidación con 2 a 4 ciclos de tratamiento combinado y el tratamiento de mantenimiento con monoterapia seguido hasta el momento de la progresión de la enfermedad tienen el potencial de mejorar los resultados. El tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo o de regímenes con bortezomib o lenalidomida mejoran significativamente la tasa de respuesta completa. El tratamiento de mantenimiento con talidomida, aunque limitado por la aparición de la neuropatía periférica, o con el fármaco disponible más reciente, la lenalidomida, mejora la supervivencia libre de progresión tanto en los pacientes más jóvenes como en los ancianos.

Las tendencias terapéuticas actuales están a favor de personalizar el tratamiento teniendo en cuenta los factores de riesgo. A pesar de que las estrategias adaptadas al riesgo no han sido validadas en estudios prospectivos, algunos investigadores recomiendan los regímenes con bortezomib para los pacientes con enfermedad de alto riesgo y con lenalidomida o talidomida para los de riesgo estándar. Estas recomendaciones están basadas en la evidencia que los pacientes con t(4;14) que recibieron tratamiento combinado con lenalidomida y dexametasona tuvieron menor supervivencia global que los que no tenían t(4;14). En contraste, la inducción con bortezomib mejora la supervivencia de los pacientes con t(4;14) pero no de las personas con deleción de 17p13.

Tratamientos de inducción para pacientes candidatos al trasplante

La introducción de la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib en los regímenes de inducción ha incrementado las tasas de respuesta completa. Se recomiendan 3 a 6 ciclos de tratamiento de inducción. El tratamiento combinado de dexametasona más talidomida, bortezomib o lenalidomida ha sido ampliamente utilizado como un régimen de inducción antes del trasplante autólogo de células madre y ha llevado las tasas de respuesta casi completa a 8%, 15% y 16%, respectivamente. Más recientemente, se ha introducido la combinación de 3 fármacos, bortezomib y dexametasona más doxorrubicina, ciclofosfamida, talidomida o lenalidomida, con tasas de respuesta casi completa de 7%, 39%, 32% y 57%, respectivamente. En un estudio aleatorizado, el tratamiento combinado con bortezomib, talidomida y dexametasona fue superior al tratamiento con talidomida y dexametasona, tanto en relación con la tasa de respuesta como con la supervivencia libre de progresión. La dosis de dexametasona en los regímenes pueden variar, y aunque el alcance y la rapidez de la respuesta aumentaron con un programa de dosis más elevadas, la supervivencia no es mejor debido al riesgo significativamente mayor de efectos tóxicos. Las dosis elevadas de dexametasona (480 mg/mes) deben reservarse para los pacientes con hipercalcemia con riesgo de vida, compresión de la médula espinal, insuficiencia renal incipiente o dolor extenso, de lo contrario se debe considerar una dosis más baja (160 mg/mes).

 

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