Estado actual y proyectos futuros | 20 JUL 10

Infección materna por Citomegalovirus

Se actualizan los conceptos actuales sobre la epidemiología, patogenia y prevención de la infección por CMV. Estrategias para determinar el riesgo en las mujeres en edad fértil.
Autor/a: Dres. Jessica L Nyholm, Mark R Schleiss International Journal of Women’s Health 2010:2 23–35

Introducción

El citomegalovirus humano (CMV) es un virus ß-herpes ubicuo que provoca la infección congénita en el 0,4-2,3% de todos los recién nacidos. El riesgo de transmisión intrauterina después de la infección primaria por CMV durante el embarazo se acerca al 40%, con un aumento del riesgo de efectos adversos de la infección en el feto durante el primer semestre del embarazo. Entre los niños infectados congénitamente, casi el 10% son sintomáticos al nacer. Del 90% restante asintomático al nacer, 10-15% tienen secuelas permanentes. Es una causa importante de alteración del desarrollo neurológico, incluyendo la pérdida auditiva neurosensitiva (PANS) y la discapacidad intelectual (anteriormente denominada "retraso mental"). La infección congénita por CMV genera más niños con secuelas a largo plazo que el síndrome de Down o el síndrome de alcoholismo fetal.

Epidemiología

El CMV se encuentra en todo el mundo; su tasa de seropositividad depende de factores geográficos, socioeconómicos y antecedentes étnicos. En los países desarrollados, la prevalencia de seropositividad por CMV es 40-60% en individuos de nivel socioeconómico medio a superior y aproximadamente del 80% entre los de más baja posición socioeconómica. En comparación, casi todos los individuos de los países en desarrollo han sido infectados por el CMV en la primera infancia. En los Estados Unidos, la seroprevalencia del CMV es mayor en los individuos de raza negra e hispanos y en los mexicano-americanos que en los individuos de raza blanca no hispanos. La infección congénita por CMV (IC-CMV) puede ocurrir como resultado de una infección primaria por CMV, la reinfección con una nueva cepa de CMV o la reactivación de una infección latente. La inmunidad materna al CMV ofrece cierta protección contra la transmisión vertical del virus. Si una infección primaria por CMV ocurre justo antes de la concepción, el riesgo de transmisión es 8,7%. La infección primaria materna por CMV ocurre en cualquiera de los tres trimestres del embarazo, provocando cardiopatía fetal congénita en aproximadamente el 25%, 50% y 75%, respectivamente. Por el contrario, el riesgo de transmisión de CMV al feto después de una infección materna recurrente es únicamente del 0,15-2%. Fowler et al comprobaron una reducción del 69% en el riesgo de IC-CMV en los futuros embarazos en las mujeres que eran seropositivas para CMV, comparadas con las mujeres seronegativas. Sin embargo, a pesar de que el riesgo disminuye por la inmunidad adquirida antes de la concepción, más del 60% de los niños con IC-CMV nace de madres con inmunidad al CMV adquirida previo al embarazo, lo que refleja la elevada tasa de seropositividad por el CMV en la población. En poblaciones con seropositividad materna por CMV, la incidencia de la IC-CMV es mayor que en las poblaciones con seroprevalencia materna baja.
 
En general, se creía que los fetos de las embarazadas con inmunidad al CMV previa a la concepción están algo protegidos contra las secuelas del desarrollo neurológico más importantes, pero un estudio que comparó mujeres con inmunidad previa a la concepción con mujeres con infección primaria adquirida durante el embarazo mostró que las primeras tienen una reducción significativa de la transmisión del CMV al feto, como así una reducción de la gravedad de la enfermedad de los bebés infectados. En ese estudio, el 25% de los niños de madres con infección primaria tenía al menos una secuela, a diferencia del 8% de los hijos de madres con infección recurrente. Sin embargo, estudios posteriores no han hallado el mismo grado de protección conferida por la inmunidad previa a la concepción de los bebés infectados congénitamente. Boppana et al estudiaron lactantes con IC-CMV sintomática como resultado de la infección materna primaria y recurrente y no encontraron diferencias en la gravedad de los resultados clínicos entre ambos grupos.
 
Patogénesis

El CMV es un virus lineal de doble cadena de ADN; su genoma se compone de más de 250 pares de kilobases. Las tres regiones distintas del virus CMV incluyen la cápsida, que contiene el genoma viral; la capa que contiene el tegumento de fosfoproteínas y, una envoltura lipídica exterior que contiene glucoproteínas. La cápsida, que comprende 162 subunidades de capsómeros dispuestas en simetría icosaédrica, alberga el genoma viral. La cápsida está rodeada por el tegumento del virión CMV, en el cual se encuentra un gran número de proteínas. Estas proteínas del tegumento, incluyendo la fosfoproteína 65 (pp65), son algunas de las proteínas más inmunogénicas del virión, y son los objetivos inmunodominantes de las respuestas de los linfocitos T contra el CMV. Alrededor del tegumento se halla la envoltura, que contiene un número aun indeterminado de glucoproteínas codificadas por el virus. La glucoproteínas más abundantes son los complejos gB, gM/gN y gH/gL/gO. Normalmente, las personas seropositivas tienen una respuesta de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra estas glucoproteínas haciendo de estas subunidaes de productos proteicos sean candidatos potencialmente útiles para una vacuna.
 
El CMV es un virus complejo que, al parecer, emplea varias estrategias para evadir la respuesta inmunológica. Un individuo sano, inmunocompetente, puede controlar la infección por CMV pero solo mediante un gran costo para su sistema inmunitario: se destaca que casi el 10% de los compartimientos de memoria de CD8+  y CD4+ de la sangre son específicos para las proteínas codificadas por el CMV. Es probable que la naturaleza crónica y persistente del CMV, que se caracteriza por frecuentes episodios de reactivación asintomática y diseminación, contribuya con la capacidad del virus para causar infección congénita, incluso en mujeres con inmunidad preconcepción de larga data.
 
Transmisión congénita y postnatal

Los niños como fuente de CMV

Las guarderías son una fuente importante de infección por CMV. Los niños <3 años con infección por CMV adquirida después del nacimiento excretan CMV en la orina y la saliva durante 6 a 42 meses. Las madres seronegativas con niños que asisten a la guardería tienen un riesgo importante de contraer la infección por CMV; al menos el 50% de ellas hacen la seroconversión dentro del año de la infección de sus hijos. 
 
Lactancia

El CMV se excreta en la leche de las mujeres seropositivas. El riesgo de transmisión del CMV en los bebés alimentados con leche materna por madres seropositivas que eliminan el virus por la leche es del 58% al 69%. La infección por CMV adquirida en el período posnatal por recién nacidos a término sanos es normalmente asintomática y rara vez provoca alguna morbilidad.

Hay pruebas de que la adquisición del CMV a través de la leche materna no provoca ninguna secuela neurológica. En un estudio de transmisión del CMV a través de la leche materna, todos los bebés que adquirieron la infección por CMV tenían un desarrollo neurológico normal, en un seguimiento promedio de 51 meses. Mientras que la seguridad de la lactancia materna para los recién nacidos a término de mujeres que eliminan CMV ha quedado establecida, todavía existe controversia sobre la seguridad de la lactancia materna en niños de bajo peso al nacer y prematuros. Los estudios en prematuros de bajo peso y muy bajo peso al nacer han dado resultados conflictivos, en cuanto al riesgo de desarrollar infección sintomática adquirida a través de la leche materna. Un estudio sobre la infección posnatal temprana por CMV en recién nacidos prematuros de una población con alto grado de inmunidad demostró que la infección por CMV sintomática es rara. Los esfuerzos para reducir la infectividad de la leche materna de madres seropositivas ha incluido la congelación de la leche materna a –20Cº, la pasteurización de Holder y la pasteurización a corto plazo. De estos métodos, el mejor es la congelación y descongelación, siendo la técnica con más posibilidad de conservar las propiedades inmunológicas saludables de la leche materna. Mientras que el congelamiento de la leche materna disminuye la incidencia de infección por CMV adquirida posnatal, no elimina totalmente el riesgo. No está claro si las intervenciones diseñadas para interrumpir la transmisión del CMV de la leche materna a los bebés prematuros con bajo peso al nacer mejoran los resultados, ya sea en el corto o el largo plazo.

Otros

El CMV también puede transmitirse mediante un estrecho contacto no sexual, la actividad sexual, las transfusiones de sangre y el trasplante de órganos. En la actualidad existen 2 métodos para disminuir el riesgo de transmisión de CMV por la transfusión de sangre, como la utilización de productos sanguíneos pobres en leucocitos y negativos para el CMV. Aunque la reducción de los leucocitos ha conseguido una considerable reducción del riesgo de infección por CMV asociada a las transfusiones, los informes en la literatura son contradictorios acerca de si esta intervención elimina completamente cualquier riesgo de transmisión. Un estudio reciente de la American Association of Blood Bank mostró que el 65% de los médicos miembros respondió que tanto la escasez de leucocitos como la negatividad para el CMV tienen una capacidad equivalente para prevenir la transmisión transfusional del CMV. Sin embargo, a pesar de los resultados de la encuesta sobre los productos sanguíneos con leucocitos reducidos, los fetos y los recién nacidos tienen más probabilidades de recibir productos sanguíneos CMV-negativos en comparación con los otros grupos que reciben transfusiones.

Manifestaciones clínicas

CVM Materno

La mayoría de las infecciones por CMV en personas inmunocompetentes sanas es subclínica. Los síntomas clínicos de infección primaria incluyen el síndrome seudogripal, fiebre, mialgias, faringitis, debilidad y fatiga. En el laboratorio puede haber elevación de las transaminasas hepáticas y linfocitosis. La mayoría de los estudios ha demostrado que el embarazo no parece afectar la evolución clínica de la infección por CMV. Sin embargo, recientemente, Nigro et al hallaron una tasa  mayor de síntomas en las mujeres con infección primaria por CMV durante el embarazo. En un estudio de cohortes, 32 mujeres (31%) con diagnóstico de infección primaria por CMV experimentaron fiebre persistente o un cuadro seudogripal. Los profesionales deben tener un alto índice de sospecha ante embarazadas sintomáticas sin diagnóstico o con fiebre.

CMV congénito

Solo el 10% de los fetos infectados congénitamente son sintomáticos al nacer. Los síntomas clínicos incluyen microcefalia, restricción del crecimiento, hepatoesplenomegalia, coriorretinitis, ictericia, petequias, discapacidad auditiva, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia y anemia. El riesgo de secuelas neurológicas es mayor cuando la infección ocurre en el primer trimestre. La mayoría de los niños con síntomas de IC-CMV al nacer tiene deterioro del sistema nervioso central. En un estudio de 106 niños con síntomas de IC-CMV, el 68% presentaba al menos uno de los signos clínicos sugestivos de alteración neurológica. A principios de 1980 se informó que los niños con síntomas de IC-CMV al nacer tienen 91% de probabilidad de desarrollar secuelas a largo plazo, y una tasa de muerte del 29%, aunque los avances en terapia intensiva neonatal hacen que hoy en día la mortalidad sea mucho menos probable. El 10-15% de los niños con IC-CMV al nacer asintomáticos desarrollará síntomas, por lo general PANS. La IC-CMV es la causa más común de PANS no genética infantil. En el estudio DECIBEL, el 23% de los niños con PANS profunda tenía IC-CMV. Aproximadamente el 14% de los niños con PANS por IC-CVM sufre sordera permanente. La PANS permanente se presenta durante la infancia. Alrededor del 6-23% de los niños con IC-CMV asintomáticos al nacer, luego desarrollan sordera. Sin embargo, los niños infectados con síntomas al nacer parecen ser mucho más propensos que los asintomáticos a desarrollar PANS. Se estima que la tasa de pérdida auditiva de comienzo tardío en los recién nacidos sintomáticos asciende al 33,7% .
 
Diagnóstico

Diagnóstico de la infección materna

El diagnóstico de la infección materna primaria por CMV puede ser difícil. Esta a infección no se confirma si no se documenta la seroconversión IgG; sin embargo, la mayoría de las mujeres no tiene una serología basal antes del embarazo que permita una comparación. Un segundo método para diagnosticar la infección primaria por CMV es determinar la IgM CMV específica, que es un indicador de infección por CMV reciente o activa. Existen varios problemas con la IgM CMV como prueba de detección. En primer lugar, puede estar presente hasta 9 meses después de una infección primaria. En segundo lugar, la IgM CMV puede producirse tanto en las infecciones recurrentes como después de la reactivación de la infección, por lo que el hallazgo de anticuerpos IgM no permite determinar el momento de la infección. Tercero, hay discordancia entre los equipos comerciales para la determinación de la IgM CMV, como así resultados positivos falsos. El análisis  AxSYM IgM CMV es muy sensible comparado con otros productos comerciales. La sensibilidad IgM elevada puede identificar más embarazos de alto riesgo. En las embarazadas con IgM específica para CMV, la prueba de avidez IgG anti-CMV puede diferenciar la infección primaria de la reactivación de la infección latente o la reinfección. Los índices de baja avidez indican una infección aguda reciente primaria, lo que persiste durante aproximadamente 18 a 20 semanas.  Lazzarotto et al demostraron que si el índice de avidez de IgG CMV se realiza antes de la 18ª semana de gestación, tiene 100% de sensibilidad para detectar embarazos en situación de riesgo para la transmisión de CMV al feto. Sin embargo, si el examen se realiza después de la 20ª semana de gestación, la sensibilidad se reduce a al 62,5%. Por otra parte, si existe una avidez elevada durante las primeras 12 a 16 semanas de embarazo, se puede excluir una infección por CMV reciente. Si en el primer trimestre del embarazo hay avidez elevada de anticuerpos, es poco probable que haya transmisión congénita sintomática. En los embarazos con infección materna primaria confirmada se debe hacer una evaluación adicional para determinar si el feto está infectado.
 
Diagnóstico de infección fetal

La ecografía puede detectar anomalías relacionadas con la infección congénita, aunque muchos de los hallazgos son inespecíficos. Los signos ecográficos prenatales de la IC-CMV son la restricción del crecimiento intrauterino, la microcefalia, la ventriculomegalia, las calcificaciones periventriculares, el intestino ecogénico, el hidramnios, la hidropesía, el derrame pleural, y el agrandamiento de la placenta. La sensibilidad de la ecografía para detectar la IC-CMV es escasa dado que la mayoría de los lactantes con infección congénita son asintomáticos. En un estudio de 600 embarazadas con infección primaria por CMV se detectaron signos ecográficos anormales en 51/600 (8,5%) de los embarazos y en 23/154 (14,9%) de los fetos con IC-CMV. Cuando el estado de la infección fetal es desconocido, el valor predictivo positivo de una ecografía anormal sugerente de IC-CMV sintomática en mujeres con infección por CMV fue del 35,3%, a diferencia del 78,3% cuando la IC-CMV estaba confirmada.
 
La infección fetal se puede diagnosticar mediante la presencia de CMV en el líquido amniótico, por lo general demostrada por el análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La amniocentesis está indicada en mujeres con seroconversión documentada por estudios serológicos sugestivos de una infección primaria por CMV  o signos ecográficos anormales sospechosos de EC-CMV. El inconveniente de las pruebas definitivas es el riesgo que acompaña a las pruebas diagnósticas invasivas. Se ha demostrado un riesgo de pérdida del embarazo secundaria al procedimiento de aproximadamente 1/300 a 1/500; el riesgo de transmisión iatrogénica vertical de CMV a través de la amniocentesis es mínimo.

El momento en el embarazo en que se hacen las pruebas diagnósticas es importante. El líquido amniótico destinado al diagnóstico de IC-CMV fetal debe obtenerse entre la 21ª y la 23ª semana de gestación, y por lo menos 6 semanas después de haber documentado la infección materna primaria, ya que las pruebas más tempranas pueden dar lugar a resultados negativos falsos. En los casos en que la seroconversión materna ocurre en el primer trimestre, es conveniente aumentar el intervalo entre la seroconversión y las pruebas del líquido amniótico. La conveniencia del momento oportuno para las pruebas de diagnóstico se debe al hecho de que el CMV se excreta en niveles detectables por la orina fetal, 6 a 9 semanas después de la infección materna, y la excreción en la orina fetal aumenta después de la 20ª a 21ª semana de gestación. Al hacer la amniocentesis 6 semanas después la infección materna y de la 23ª semana de gestación, la sensibilidad para el diagnóstico prenatal de IC-CMV asciende del 45% al 55% hasta el  al 95,5%. Para detectar el CMV, el líquido amniótico permite hacer cultivos y la PCR. La desventaja del cultivo viral es que puede producir resultados negativos falsos y requiere un tiempo prolongado para hacer crecer el virus en el laboratorio (hasta 6 semanas). La PCR del líquido amniótico tiene una sensibilidad y especificidad para detectar el CMV del 90-98% y 90-98%, respectivamente. Los  estudios para determinar cuál es el umbral de carga viral de CMV predictivo de síntomas de IC-CMV y/o secuelas han dado resultados contradictorios. Lazzarotto et al demostraron que si la carga viral es ≥103 copias/mL, el riesgo de infección congénita es del 100%, y que una carga viral ≥105 copias/mL es predictivo de síntomas de infección congénita. También comprobaron que una PCER del líquido amniótico con <500 copias/mL es poco probable que se asocie con infección congénita sintomática. Otros estudios no han demostrado claramente que una determinada carga viral esté relacionada con un resultado fetal particular. Si bien la carga viral es generalmente mayor en las infecciones sintomáticas que en as asintomáticas, existe una considerable superposición. El análisis de la carga viral por PCR también está cargado de dudas, dado que hay un gran número de ensayos de PCR que difieren en la primera secuencia, el método de PCR utilizado y la técnica para la cuantificación. Si la PCR del líquido amniótico y el cultivo viral son negativos para CMV, entonces es poco probable que haya una IC-CMV.

Es importante que las mujeres reciban un esmerado asesoramiento sobre la infección primaria por CMV. Guerra et al demostraron que la interpretación correcta y la orientación a las mujeres con CMV positivo pueden disminuir la tasa de interrupción del embarazo. Es probable que el recién nacido de mujeres sin evidencia de infección por CMV en el líquido amniótico no esté infectado. Las Mujeres con CMV en el líquido amniótico deben ser informadas de que tienen un 10% de riesgo de que su bebé tenga una infección congénita sintomática y un 90% de probabilidad de una infección congénita asintomática al nacer. Sin embargo, si la infección materna primaria por CMV se produjo al comienzo del embarazo, el riesgo de un feto infectado con síntomas al nacer aumenta a entre el 20% y el 30%. Los fetos con IC-CMV documentada y anomalías ecográficas tienen un mal pronóstico, especialmente si se detectan anormalidades cerebrales.

Diagnóstico posnatal de infección congénita.

Para evaluar a un recién nacido con posible diagnóstico posnatal de IC-CMV es hay que tener la precaución de no confiar en los títulos de anticuerpos (denominados título TORCH) porque rara vez tienen valor para establecer el diagnóstico de CMV congénito. El hallazgo de anticuerpos contra el CMV en un bebé puede simplemente reflejar la transferencia transplacentaria de la IgG y la IgM y; los análisis se encuentran con muchos problemas respecto a la sensibilidad y la especificidad en el recién nacido, ya que están en la madre. Los estudios diagnósticos más importantes para evaluar la sospecha de la enfermedad por CMV son los estudios virológicos y no los serológicos, incluyendo los cultivos virales y la PCR. El CMV puede ser cultivado prácticamente en cualquier fluido corporal, órganos y sistemas. La sangre, la orina, la saliva, el líquido cefalorraquídeo, el líquido del lavado broncoalveolar y las muestras de tejidos de las biopsias son apropiados para su cultivo. La muestra se inocula en células humanas (por lo general fibroblastos del prepucio humano) y se controla el cultivo de células para detectar las características del desarrollo citopático asociado al CMV. El CMV puede crecer lentamente en el cultivo, lo que requiere hasta 6 semanas de incubación. La identificación en el cultivo se ve reforzada por técnicas de centrifugación y la detección posterior de anticuerpos monoclonales, denominada prueba de shell-vial. Para detectar el CMV, la amplificación del ADN CMV por PCR en muestras clínicas es un complemento útil para las técnicas de cultivo siendo cada vez más empleada en los últimos años, en lugar del cultivo viral. La información que brinda la PCR no solo ayuda a establecer el diagnóstico de infección por CMV sino que puede brindar datos cuantitativos valiosos para establecer el pronóstico, ya que está demostrado que los bebés con cargas virales más elevadas pueden tener mayor riesgo de desarrollar PANS. En consecuencia, estos niños con carga viral elevada tienen más probabilidad que los bebés con carga viral baja de beneficiarse con el tratamiento antiviral con ganciclovir.

Pruebas de detección del CMV

Detección de CVM en las madres

La detección sistemática materna de la infección por CMV es controvertida. En la actualidad, ni el American College of Obstetricians and  Gynecologists (ACOG) ni los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan hacer pruebas serológicas de rutina para detectar la infección por CMV durante el embarazo. Existen varios problemas al hacer la pesquisa serológica de la madre. Primero, aunque la inmunidad materna al CMV esté documentada, no excluye la posibilidad de una IC-CMV por una nueva cepa de CMV o la reactivación del CMV en la madre. Segundo, un diagnóstico de infección por CMV en el útero no predice necesariamente la enfermedad sintomática o las secuelas en el niño al finalizar el embarazo. Tercero, no hay tratamiento para la infección fetal por CMV establecido, según la  basado en la evidencia de infección fetal por CMV en embarazadas. Por último, la pesquisa puede producir una ansiedad indebida, en particular si el examen se realiza sin un asesoramiento de la paciente adecuado acerca de las consecuencias de un resultado positivo o negativa de las pruebas de detección.

 

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