La epilepsia afecta al 1% de la población antes de los 20 años de edad; menos del 20% tiene causa conocida. Las infecciones maternas durante el embarazo han sido asociadas con riesgo aumentado de parálisis cerebral, retardo mental y esquizofrenia; su rol en el riesgo de epilepsia es poco claro. Las infecciones u otras exposiciones ambientales con variación estacional pueden jugar un rol causal en la aparición de epilepsia. Una cohorte de estudio en Canadá mostró que las infecciones maternas prenatales estaban asociadas con aumento de la incidencia de epilepsia en niños, hallazgo coincidente con estudios previos.

Los autores evaluaron la asociación entre infecciones específicas durante el embarazo y el riesgo de epilepsia en niños utilizando datos de una población de Dinamarca con seguimiento desde el nacimiento hasta casi los 8 años de edad.

Métodos

Población en estudio

La Cohorte Nacional de Nacimientos Danesa (CNND) está basada en una población con aproximadamente 100.000 embarazadas y sus vástagos; provee una fuente de datos para estudios epidemiológicos sobre consecuencias a corto y largo plazo de las exposiciones intrauterinas. El enrolamiento se realizó entre Marzo de 1996 y Noviembre de 2002. Se incluyeron al estudio  mujeres en su primer contacto con el sistema de atención prenatal, y a las embarazadas cuando se recibía el consentimiento informado. Los datos de exposición durante el embarazo fueron recolectados durante 3 entrevistas telefónicas, aproximadamente en las semanas 17 y 32 de gestación y a los 6 meses luego del parto. Se identificaron  todos los neonatos nacidos entre setiembre de 1997 y junio de 2003 y cuyas madres tomaron parte en 1 de las 3 entrevistas (n=90.819). De éstos, 200 fallecieron en el periodo neonatal, dejando 90.619 niños para el análisis.

Infecciones maternas durante el embarazo

Se recolectó información sobre cistitis y pielonefritis en las 3 entrevistas, sobre diarrea e infección vaginal por levaduras en la 1ª y 2ª entrevista, y sobre resfrío, herpes genital, verrugas venéreas y herpes labial en la 2ª entrevista. Se definió diarrea como ≥ 3 deposiciones en 24 horas. Los resfríos se incluyeron cuando duraban más de una semana. Se consideró el periodo de gestación en la que aparecieron las infecciones y la duración en días de la diarrea. Los episodios febriles maternos se reportaron en las 2 1ª entrevistas independientemente de las preguntas sobre infección.

Epilepsia

La información sobre epilepsia fue obtenida del registro del Hospital Nacional Danés y se identificaron pacientes ambulatorios e internados con este diagnóstico. De los niños con convulsiones neonatales se incluyeron aquellos con el antecedente y con diagnóstico posterior de epilepsia. El inicio de la epilepsia fue definido como el 1ª día de admisión o contacto con el hospital cuando al niño se le dio diagnóstico de epilepsia. Clínicamente, la epilepsia fue diagnosticada de acuerdo con las guías de la Liga Nacional contra la Epilepsia, que requiere ≥ 2 episodios convulsivos no provocados.

Confundidores potenciales

Se obtuvo información sobre edad parental, edad gestacional al nacimiento, tipo de parto y score de Apgar a los 5 minutos. Los datos sobre índice de masa corporal materno (IMC) previo al embarazo, estrato social e historia de abortos espontáneos fueron obtenidos en la 1ª entrevista y sobre tabaquismo en las 1ª 2 entrevistas. La codificación para nivel social se basó en el nivel educativo reportado y en la situación laboral al momento del reclutamiento. Datos sobre malformaciones congénitas, parálisis cerebral, historia materna de epilepsia, preeclampsia, diabetes gestacional y ruptura prematura de membranas se obtuvieron del registro hospitalario. Se definió pequeño para edad gestacional como peso de nacimiento debajo del percentilo 10.

Análisis estadístico

Los niños fueron seguidos desde el día 29 luego del nacimiento hasta el inicio de la epilepsia, fallecimiento o hasta el 31 de diciembre de 2005, lo que ocurriera primero. Se estimaron los radios de las tasas de incidencia (RTI) de epilepsia y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) usando modelos de regresión. El RTI es definido como el radio de la tasa de incidencia para niños expuestos dividido por la tasa de incidencia de los no expuestos. También se evaluó la asociación entre infección materna y riesgo de epilepsia en los 1ª 3 años de vida.

Se estimaron los RTI para epilepsia luego de estratificar para año calendario de nacimiento y ajustando para edad materna y paterna, edad gestacional, nivel social materno, IMC pre-embarazo, tabaquismo, tipo de parto, historia de aborto espontáneo  e historia materna de epilepsia; estos factores se correlacionan con infección materna y pueden afectar al feto.

Se realizó análisis de sensibilidad sobre los datos perdidos. Para esto, se incluyeron en un subgrupo a las mujeres que no informaron infección alguna. Luego se incluyeron mujeres con datos perdidos en el grupo con infección confirmada para evaluar si se modificaba la estimación de la asociación. Las participantes con datos faltantes sobre paridad, tabaquismo  o tipo de parto  fueron excluidas del análisis ajustado. Las que presentaban falta de datos en edad paterna, IMC, nivel social materno e historia de aborto espontáneo fueron incluidas en el análisis debido a que este hecho se atribuyó a la no participación en al 1ª entrevista. Luego de las exclusiones, 89290 niños fueron incluidos en el análisis ajustado de las 2 1ª entrevistas, y 84230 niños en el análisis ajustado solo de la 2ª entrevista.

Resultados

De los 90.619 niños seguidos por más de 8.3 años (media: 5.3 años) 646 presentaron diagnóstico de epilepsia. De éstos, 226 (35%) recibieron el diagnóstico durante el 1ª año de vida, 137 (21,2%) en el 2ª, 182 (28,2%) en el 3ª y 4ª año, con una tasa de incidencia de 270.7, 151.8, 108,7 y 80.3 por 100000 personas/año respectivamente.

Las embarazadas con o sin infecciones presentaban distintas características: por ejemplo, las mujeres con infección del tracto urinario eran generalmente nulíparas, jóvenes y con mayor sobrepeso, tenían bajo nivel social, fumaban más y más frecuentemente presentaban preeclampsia o diabetes durante el embarazo; tuvieron mayor frecuencia de cesáreas o partos asistidos.

En comparación con los niños no expuestos, el grupo de estudio presentaba un riesgo 1.42 mayor  para epilepsia cuando estaban expuestos a cistitis materna y un riesgo 2.32 mayor frente a pielonefritis materna durante el periodo prenatal. Los RTI fueron 1.41 y 2.07 cuando se restringió el análisis de datos a las 1ª 2 entrevistas. La exposición prenatal a diarrea materna se asoció con un riesgo 1.23 mayor para epilepsia; el RTI fue mayor para niños con madres con diarrea por ≥ 4 días (RTI: 1.59). La exposición prenatal a resfríos maternos se asoció con riesgo aumentado de epilepsia en el 1ª año de vida (RTI: 1.55); luego de ese periodo la tasa de epilepsia fue similar a la tasa de los no expuestos. La edad gestacional al nacimiento modificó solamente el efecto de la infección vaginal por levaduras (p= 0.002); se asoció con un riesgo aumentado de epilepsia (RTI: 2.56) entre niños nacidos pretérmino pero no en los de término (RTI: 0.7). No se encontró asociación entre riesgo de epilepsia y herpes genital o labial o verrugas venéreas.

La asociación entre infección materna y riesgo de epilepsia mostró un ligero aumento para algunos tipos de infecciones cuando se restringió el análisis a los 1ª 3 años de vida. Los RTI  fueron 1.33 para cistitis, 2.84 para pielonefritis, 1.36 para diarrea, 1.73 para diarrea ≥ 4 días, 1.23  para resfríos mayores de 1 semana y 2.79 para infección vaginal por levaduras en niños pretérmino.

La mayoría de las madres con infecciones no reportaron episodios febriles durante el embarazo. Los niños expuestos a infecciones pero sin episodios febriles durante el embarazo aún tuvieron riesgo aumentado de epilepsia cuando estuvieron expuestos a cistitis o pielonefritis (RTI: 1.35), diarrea materna (RTI: 1.26), diarrea ≥ 4 días (RTI: 1.75), resfríos mayores a una semana entre niños en el 1ª año de vida (RTI: 1.66) e infección vaginal por levaduras en pretérminos (RTI: 2.36).

De los 90619 niños, 6551 (7.2%) tenían diagnóstico de malformaciones congénitas, 209 (0.2%) parálisis cerebral y 1592 (1.8%) un Apgar a los 5 minutos < 7 (536; 0.6%) o un valor desconocido (1056; 1.2%). Cuando se excluyeron a estos niños, el RTI para epilepsia fue 1.55 para cistitis, 2.38  para pielonefritis, 1.50 para diarrea ≥ 4 días, 1.36 para resfríos mayores a una semana entre niños en el 1ª año de vida, y 2.19 para infecciones vaginales por levaduras entre niños pretérmino. Las asociaciones entre infecciones y riesgo de epilepsia fueron similares entre niñas y niños.

La cistitis materna en cada trimestre y la diarrea de ≥ 4 días de duración en los 1ª 2 trimestres se asociaron con riesgo aumentado de epilepsia. Los resfríos con más de una semana en cada trimestre y las infecciones por levaduras en los 1ª 2 trimestres se asociaron con riesgo aumentado de epilepsia durante el 1º año de vida y en los nacidos pretérmino respectivamente, aunque parte de esos resultados no fueron estadísticamente significativos. El análisis de sensibilidad mostró que considerar a los participantes con datos perdidos sobre infección como infectados no cambió los resultados de aquellos mostrados, salvo para herpes genital (RTI: 1.53).

Discusión

Los autores hallaron que la exposición prenatal a cistitis, pielonefritis, diarrea persistente, resfríos e infección vaginal se asoció con riesgo aumentado para epilepsia en la niñez temprana. Estos hallazgos son similares a aquellos reportados para una combinación de infecciones en estudios previos. Un estudio caso-control indicó que la infección materna (principalmente infección respiratoria alta) se asociaba con riesgo aumentado de epilepsia parcial criptogénica e idiopática, que en parte avala el resultado de los autores. Otros estudios similares no encontraron asociación entre infecciones maternas y epilepsia, pero se basaron en registros retrospectivos que pueden proveer datos incompletos o sesgados sobre infección durante el embarazo.

Este es uno de los pocos estudios que examinó la asociación entre infección  materna en los 1º 2 trimestres, más que en el periodo del parto. Información sobre cistitis y pielonefritis durante el último periodo del embarazo fue obtenida en la 3º entrevista luego del nacimiento, pero los resultados del análisis fueron similares a los hallados antes del parto.

Casi todas las embarazadas en Dinamarca concurren a un programa de cuidado antenatal; durante el mismo se realizan muestras de orina para evaluar infecciones, proteinuria y glucosa, que luego se cultiva si el screening inicial da positivo. La prevalencia de infección del tracto urinario en este estudio (13.7%) fue similar al reportado en el estudio basado en el Proyecto Perinatal Nacional Colaborativo (15.6%), pero menos que el encontrado en otros estudios poblacionales (20.9%). La proporción de mujeres que reportaron infección vaginal por levaduras (20.4%) en este estudio fue similar a otro estudio previo (21.1%).

Los autores se permitieron considerar confundidores potenciales. Se ajustó el análisis para edad gestacional, edad materna, tabaquismo, método de parto, historia de aborto espontáneo e historia materna de epilepsia, pero se encontró variabilidad limitada. Las infecciones maternas también se asociaron con mayor riesgo de complicaciones en el embarazo, como preeclampsia y diabetes.

La epilepsia infantil es considerada una enfermedad seria que requiere tratamiento por especialistas, y en los hospitales daneses es gratuito. Algunos tipos de epilepsia, como las ausencias infantiles, pueden no ser severas como para necesitar visitas periódicas al hospital. Un registro incompleto de epilepsia puede deberse a falta de datos sobre infecciones maternas durante el embarazo; los autores consideran este hecho improbable porque esta información se recolectó prospectivamente previa al diagnóstico de epilepsia. El valor predictivo positivo para diagnóstico de epilepsia en este registro ha sido estimado en 81%. La validación real del diagnóstico es incluso mayor, debido a que el 40% de aquellos que no cumplían totalmente los criterios para epilepsia (≥ 2 convulsiones no provocadas en días separados) experimentaron 1 episodio convulsivo, que podría significar una epilepsia no diagnosticada todavía.

Evidencia actual sugiere que las infecciones durante el embarazo estarían asociadas con desarrollo cerebral anormal del feto, y con desórdenes neurológicos posteriores en la vida postnatal. Aunque los mecanismos subyacentes permanecen sin descifrar, es posible que las citoquinas producidas por el sistema inmune durante el curso de una infección materna puedan alterar el desarrollo cerebral. Alta concentración de ciertas citoquinas en el líquido amniótico y en la sangre neonatal ha sido asociada por ejemplo con parálisis cerebral. La reacción cruzada entre anticuerpos contra epítopes de agentes infecciosos y epítopes comunes del sistema nervioso central pueden proveer otra vía causal. El campylobacter jejuni es una bacteria común productora de diarrea que contiene varios gangliósidos similares a los encontrados en diferentes estados del cerebro fetal. La E. Coli es el patógeno primario de infección urinaria materna; posee un ácido polisiálico en su cápsula similar al hallado en la molécula de adhesión celular neural, que juega un rol importante en el desarrollo cerebral.

La fiebre puede jugar un rol en la asociación entre infecciones maternas y riesgo de epilepsia. Experimentos animales muestran que la hipertermia es un potencial teratógeno en varias especies, aunque los datos de los autores mostraron asociaciones hasta con infecciones sin fiebre.

Conclusiones

El estudio de los autores muestra una asociación entre algunos tipos de infecciones maternas y riesgo de epilepsia en la infancia. Si alguna de estas asociaciones es causal, podría estar relacionada con la propia infección o con sus consecuencias, y posiblemente con su tratamiento. Investigaciones adicionales son necesarias para profundizar sobre este tema, como así también estudios basados en marcadores biológicos válidos de infección en estudios longitudinales como  particular interés.

Comentario

Durante el embarazo, diversos factores pueden alterar el desarrollo neurológico del feto favoreciendo la aparición de epilepsia en la vida postnatal. Distintos tipos de infecciones maternas durante este periodo podrían ser causantes de convulsiones infantiles mediante mecanismos aún no bien dilucidados. De este hecho radica la importancia de un correcto seguimiento de la gestación, y del tratamiento oportuno y preciso de las distintas patologías infecciosas que puedan sucederse durante este periodo, como así también de la evaluación en los controles de salud del niño con antecedentes maternos relacionados, si bien son necesarias nuevas investigaciones para profundizar en el tema.