El Ranelato de Estroncio reduce el riesgo de fracturas

Introducción

Las fracturas asociadas con la osteoporosis (OP) originan gran morbilidad; se estima que su prevalencia aumentará en forma considerable en los próximos años en función de que cada vez hay más personas de edad avanzada en la población de numerosos países.

La masa ósea está en permanente recambio, con resorción y formación de hueso nuevo. En las mujeres posmenopáusicas, el índice de recambio óseo se incrementa y hay un desequilibrio entre la resorción y la formación de hueso. El resultado es una pérdida neta de masa ósea que predispone a mayor riesgo de fracturas.
 
El ranelato de estroncio es un nuevo agente contra la OP para uso por vía oral. Los resultados de diversos estudios sugirieron que atenúa el desequilibrio del proceso de recambio óseo, con la estimulación de hueso nuevo y reducción de la resorción ósea. En el Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention Study se incluyeron pacientes con una o más fracturas de vértebras; el ranelato de estroncio redujo el riesgo de nuevas fracturas aproximadamente un 41%, después de 3 años de tratamiento. El presente trabajo –Treatment of Peripheral Osteoporosis Study– fue diseñado con la finalidad de evaluar la eficacia del ranelato de estroncio en la reducción de la incidencia de fracturas no vertebrales (periféricas, criterio principal de eficacia) y vertebrales (uno de los parámetros secundarios de análisis) después de 5 años de terapia, en mujeres posmenopáusicas con OP.
 
En un estudio previo se publicaron los resultados obtenidos en la primera parte de la investigación, de 3 años de tratamiento. Estos sugirieron que la terapia con ranelato de estroncio se asocia con una disminución del riesgo de fracturas no vertebrales del 16% respecto del placebo. En esta ocasión, los autores comunican los hallazgos de los 5 años del Treatment of Peripheral Osteoporosis Study.

Pacientes y métodos

El Treatment of Peripheral Osteoporosis Study es un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en mujeres posmenopáusicas con OP, evaluadas en 75 instituciones de Australia y de 11 países europeos. Las participantes fueron incluidas inicialmente en una fase abierta de la investigación, durante la cual fueron tratadas con vitamina D y calcio, en dosis de 500 o 1 000 mg por día. La administración de vitamina D se basó en la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D: cuando la concentración fue inferior a 45 nmol/l recibieron 800 UI por día, mientras que en las pacientes con niveles de más de 45 nmol/l se indicó el tratamiento con 800 UI por día. La dosis final de los suplementos utilizada en la primera fase del estudio se mantuvo a lo largo de toda la investigación.

Luego, las pacientes fueron asignadas al azar a recibir ranelato de estroncio en dosis de 2 g por día o placebo durante 5 años. Se efectuaron visitas de control al inicio, a los 3 meses, a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del estudio. El ranelato de estroncio y el placebo se administraron en forma de polvo para ser ingerido con agua. Las pacientes recibieron una cantidad suficiente de sobres para 6 meses de tratamiento. El recuento de la dosis, en las visitas de control, permitió conocer la adhesión a la terapia.

Las participantes tenían 74 años o más, o entre 70 y 73 años más un factor adicional de riesgo de fracturas por OP, entre ellos, antecedente personal o materno de fracturas osteoporóticas luego de la menopausia, residencia en instituciones geriátricas o caídas frecuentes (más de 4 por año). Además, la densidad mineral ósea (DMO) del cuello femoral debía ser de 0.600 g/cm² o inferior, un valor que corresponde a un T-score inferior a -2.5.

Fueron excluidas las mujeres que habían sido sometidas con anterioridad a radioterapia de tórax, abdomen o pelvis, las pacientes con síndrome grave de malabsorción o con otras enfermedades gastrointestinales graves, aquellas que presentaban insuficiencia renal o hepática, las mujeres con hipercalciuria documentada en ausencia de tratamiento con calcio, las pacientes con hipertiroidismo y aquellas con patologías esqueléticas, como OP secundaria, hiperparatiroidismo o hipoparatiroidismo, enfermedad de Paget de columna, pelvis o fémur o fracturas vertebrales asociadas con mayor fragilidad ósea antes de la menopausia. Tampoco fueron incluidas las pacientes que habían recibido recientemente tratamientos que interfieren en el metabolismo óseo (con excepción del calcio y de la vitamina D); por ejemplo, bisfosfonatos, estrógenos, antiestrógenos, progesterona, esteroides anabólicos, calcitonina, calcitriol y sales de fluoruro.

El criterio principal de eficacia fue la incidencia de fracturas no vertebrales asociadas con la OP. Las fracturas de cóccix, cráneo, mandíbula, rostro, falanges y tobillo no se consideraron osteoporóticas y, por ende, no se tuvieron en cuenta. En cambio, las fracturas periféricas principales, asociadas con la OP, incluyeron las de cadera, muñeca, pelvis y sacro, costillas y esternón, clavícula y húmero.

La incidencia de fractura de cadera se evaluó en un análisis post hoc en un subgrupo de pacientes con riesgo elevado de presentar este tipo de fracturas: 74 años o más y un T-score en la DMO de columna y de cuello femoral de -2.4 o más bajo (respecto de los valores de referencia de la población del Third National Health and Nutrition Examination Survey).

La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se determinó mediante la comparación de las radiografías basales de columna y los estudios obtenidos durante el seguimiento. Las radiografías de columna se evaluaron con el método semicuantitativo, descrito por Genant, en una escala de 4 puntos. Una nueva fractura vertebral se definió en presencia de un cambio de grado 0 a grado 1 o más alto.

Las radiografías de columna se evaluaron en un laboratorio centralizado. En cada visita se determinó la talla con un procedimiento estandarizado. La DMO de cadera total, de cuello femoral y de columna lumbar se valoró al inicio y cada 6 meses mediante densitometría. En cada visita se efectuó un nuevo examen clínico, se tomaron muestras de sangre y de orina para estudio bioquímico y se registraron los efectos adversos.

Resultados

Se aleatorizaron 5 091 mujeres posmenopáusicas; 4 935 de ellas (97%) fueron incluidas en la población con intención de tratar (PIT). El porcentaje de mujeres de la PIT asignadas a ranelato de estroncio (2 479, 97%) fue semejante al de la PIT en el grupo placebo (2 456, 97%). No se registraron diferencias importantes en las características demográficas entre las participantes de los 2 grupos. Las características demográficas y clínicas de las mujeres que no completaron la investigación fueron semejantes a las de la población global.

En el 74% de las pacientes de la PIT se dispuso de radiografías de columna (n = 1 819 en el grupo activo y 1 827 en el grupo placebo) que permitieron determinar la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. El 33.6% de esta población presentó una o más fracturas vertebrales al inicio del estudio. En el 60% de las mujeres (2 183 de 3 646) se dispuso de un nuevo estudio de columna a los 5 años.

El subgrupo de mujeres incluido en el análisis de fracturas de cadera estuvo integrado por 1 128 pacientes de 79.2 años en promedio. El T-score promedio basal en la columna lumbar fue de -4.2, mientras que el de cuello femoral fue de -3.6. El 40.1% de estas mujeres tenía antecedente de una o más fracturas no vertebrales al inicio, en tanto que 46.8% tenían una o más fracturas vertebrales.

El 53% de las pacientes aleatorizadas (2 714 de 5 091) completaron los 5 años de la investigación. El porcentaje fue semejante en los 2 grupos, con una duración promedio de la terapia de 1 126 días. El índice global de cumplimiento fue del 81.6%. Un total de 2 321 pacientes interrumpieron prematuramente la investigación; en el 19.1% de los casos, la aparición de efectos adversos motivó el abandono del protocolo.

Al cabo de 5 años, el riesgo de nuevas fracturas no vertebrales por OP (criterio principal de eficacia) se redujo significativamente un 15% en el grupo asignado a ranelato de estroncio en comparación con el grupo placebo (incidencia de 18.6% respecto de 20.9%, riesgo relativo [RR]: 0.85; p = 0.032). El número necesario de pacientes a tratar (NNT [number needed to treat]), a fin de evitar una nueva fractura no vertebral en el transcurso de los 5 años, fue de 44.

El riesgo de una nueva fractura no vertebral mayor asociada con la OP (muñeca, pelvis y sacro, costillas y esternón, clavícula, húmero y cadera) se redujo un 18% en las pacientes asignadas a ranelato de estroncio (incidencia de 14.8% y de 16.9% en el grupo control; RR: 0.82; p = 0.025). El NNT para evitar una nueva fractura mayor no vertebral en los 5 años fue de 46. En el subgrupo de mujeres incluidas en el análisis de fracturas de cadera, el riesgo de una nueva fractura de este tipo se redujo un 43% respecto del grupo placebo (incidencia de 7.2% y de 10.2%, respectivamente; RR: 0.57; p = 0.036).
 
El riesgo de una nueva fractura vertebral durante el seguimiento de 5 años se redujo sustancialmente un 24% en las mujeres que recibieron ranelato de estroncio en comparación con las pacientes asignadas a placebo (incidencia del 20.8% y del 24.9%, respectivamente; RR: 0.76; p < 0.001). El NNT para evitar una nueva fractura vertebral en los 5 años fue de 25.