El anticonceptivo con drospirenona

El trastorno disfórico premenstrual (TDP) incluye una serie de síntomas físicos, del estado de ánimo y de la conducta, moderados a graves, que afectan la calidad de vida de aproximadamente el 3% a 5% de las mujeres. La base fisiopatológica del TDP aún se desconoce, pero se ha observado una disminución de los síntomas mediante la supresión de la actividad ovárica.

El objetivo de este estudio consistió en comparar los puntajes de los síntomas en mujeres con síndrome disfórico premenstrual luego del tratamiento con un nuevo anticonceptivo oral (AO) que contiene 20 µg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona, o con placebo. Se eligió este anticonceptivo debido a que la drospirenona, una progestina con actividad antimineralocorticoide y antiandrogénica, ha demostrado ser efectiva para disminuir los síntomas premenstruales. Además, su esquema de administración de 24/4 días consecutivos, en lugar de los 21/7 días convencionales, produce mayor supresión del desarrollo folicular y niveles hormonales más estables.

Materiales y métodos

Este estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo consistió en 7 visitas: una de tamizaje, 2 en 2 ciclos menstruales previos al tratamiento, 3 en 3 ciclos menstruales durante el tratamiento con 3 mg de drospirenona/20 µg de etinilestradiol o con placebo y una visita al final del estudio. Las pacientes pertenecían a 64 centros de los EE.UU. y el período de estudio se extendió desde enero de 2001 hasta septiembre de 2003. Los criterios de inclusión abarcaron:

1) edad entre 18 y 40 años

2) diagnóstico de síndrome disfórico premenstrual de acuerdo con el DSM-IV

3) ausencia del antecedente de trastornos depresivos, de ansiedad, alimentarios, bipolar, psicótico, somatofórmico, distímico o de abuso de alcohol/drogas, en los últimos 2 años

4) no haber utilizado AO en los 3 meses previos a ingresar al estudio

5) no haber recibido tratamiento por el TDP; 6) ciclos menstruales regulares (25 a 34 días)

7) ausencia de contraindicaciones para la utilización de AO

8) una muestra de Pap normal dentro de los 6 meses previos

9) no embarazadas.

Además, a las pacientes se les solicitó el antecedente de 2 ciclos menstruales consecutivos con síntomas premenstruales moderados a graves y la ausencia de síntomas o la presencia de síntomas leves de la fase folicular, inmediatamente antes de comenzar los 3 ciclos de tratamiento.

Los criterios de gravedad del síndrome disfórico premenstrual incluyeron:

1) promedio diario en la fase premenstrual (días -5 a -1 antes del sangrado) > 3.0 para 5 ítem diferentes en el registro diario de gravedad de los problemas

2) promedio diario en la fase premenstrual 2 veces mayor que el correspondiente al de la fase posmenstrual para 5 ítem distintos

3) promedio diario en la fase posmenstrual (días 6 a 10) < 2.5 para cada uno de los 11 ítem del registro diario de gravedad de los problemas

4) puntaje > 3 en 1 de los ítem de deterioro funcional del registro diario, al menos en 2 días del período premenstrual.

La escala de registro diario de la gravedad de los problemas consistió en 24 preguntas agrupadas en 11 ítem distintos acerca de los síntomas y 3 ítem de deterioro funcional, que se calificaron según una escala de 1 (en absoluto) a 6 (extremo).

La suma de los promedios de los últimos 5 días del período premenstrual para los 11 ítem relacionados con los síntomas constituyó el puntaje total de éstos del registro diario. La variable principal de la eficacia fue la diferencia entre el promedio de los puntajes totales del registro diario obtenidos en la fase lútea de los 2 ciclos previos al tratamiento, y el de los puntajes totales de la fase lútea de los 3 ciclos de tratamiento. Fueron consideradas respondedoras aquellas mujeres que experimentaron una disminución en el puntaje de los síntomas del registro diario, del 50% o mayor, respecto del basal.

Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron los 11 ítem individuales y los 3 ítem de deterioro funcional del registro diario de gravedad de los problemas, los cuestionarios de las escalas de tensión premenstrual valoradas por las mujeres y el observador, el cuestionario del placer y de la satisfacción con la calidad de vida de Endicott y la escala de la impresión de una mejoría clínica global. Los puntajes de las escalas de tensión premenstrual varían entre 0 y 36; en las pacientes con TDP, éste suele ser de 18 a 21.

La calidad de vida de base y la relacionada con el tratamiento fueron evaluadas con la subescala de actividades generales del cuestionario de la calidad de vida de Endicott, que incluye 14 ítem que se califican en una escala de 1 a 5 (14 a 70), cuyos puntajes más altos indican mejor calidad de vida.

La escala de la impresión de una mejoría clínica global incluye la medición de un único ítem y los observadores y las mujeres la utilizaron para calificar la mejoría global desde el inicio, en una escala de 1 (mucho mejor) a 7 (mucho peor). Luego del tamizaje se realizó la entrevista clínica estructurada del DSM-IV, para determinar la presencia de diagnósticos psiquiátricos de exclusión.

Los puntajes diarios fueron obtenidos durante todo el estudio, las escalas de impresión de una mejoría clínica fueron completadas en cada visita durante el tratamiento y, las restantes, una vez antes de la aleatorización y luego del primer y tercer ciclo de tratamiento.

A todas las pacientes se les efectuó un examen físico general que incluyó evaluación de la cavidad pelviana, análisis de sangre, orina y pruebas de embarazo, durante el período diagnóstico y luego de los 3 ciclos de tratamiento. En todas las visitas se registraron los signos vitales, el peso y los datos relacionados con los eventos adversos. Las pacientes comenzaron el tratamiento con drospirenona/etinilestradiol o con placebo, el día 1 o 2 del ciclo menstrual y lo continuaron hasta el día 24.

El análisis estadístico de los datos incluyó a todas las pacientes aleatorizadas que recibieron al menos una dosis de las píldoras del estudio. Para comparar las diferencias en los puntajes basales entre el grupo de tratamiento activo y el grupo placebo se utilizó un análisis de variancia.

En el inicio, las diferencias entre los puntajes diarios de ambos grupos de tratamiento fueron estimadas mediante un modelo de análisis de covariancia, que contuvo términos para el tratamiento y el grupo de centros, con el valor de base como covariable. Las tasas de respuesta en ambos grupos fueron comparadas mediante regresión logística y se utilizó una estrategia estadística similar para las mediciones secundarias. Las diferencias entre las mediciones continuas fueron estimadas mediante modelos de análisis de covariancia y se consideró significativa una p < 0.05.

Resultados

De las 3 496 mujeres que solicitaron participar fueron incluidas 449 en el análisis por intención de tratar. Las únicas diferencias significativas en el aspecto estadístico en las características de base entre el grupo tratado con drospirenona/etinilestradiol y el grupo placebo fueron la media de edad (31.0 vs. 32.0 años, respectivamente, p = 0.048) y el índice de masa corporal (26.1 vs. 25.1 kg/m2, respectivamente, p = 0.015). De las pacientes seleccionadas, 161 (69.4%) del grupo drospirenona/etinilestradiol y 167 (76.6%) del grupo placebo completaron el estudio.

Se observó una disminución del 47% en el puntaje de los síntomas del registro diario de la gravedad de los problemas en las mujeres tratadas con drospirenona/etinilestradiol, de una media de 77.40 (± 16.7) durante los ciclos de calificación, a un promedio de 41.2 (± 17.3) en los 3 ciclos de tratamiento. En el grupo placebo, la disminución del puntaje fue del 38%, de 78.1 (± 17.8) a 48.1 (± 21.1).