Farmacología y eficacia de la asociación de drospirenona y etinilestradiol

Introducción

Se considera que los anticonceptivos orales representan una de las más importantes innovaciones terapéuticas del siglo XX y constituyen el método anticonceptivo reversible más difundido en el mundo.
La asociación de 3 mg del progestágeno drospirenona y 20 μg de etinilestradiol se emplea como un nuevo régimen de 24 comprimidos con medicación activa y otros 4 de naturaleza inerte (régimen 24/4). La drospirenona tiene acciones antagonistas de los andrógenos y de los mineralocorticoides, de modo similar a la 17-α-espironolactona, con la que se emparenta químicamente. Por su parte, la combinación de drospirenona y etinilestradiol presenta una eficacia y seguridad similares con las de otros anticonceptivos orales de bajas dosis, pero se distingue por su mejor tolerabilidad en relación con los cambios en el peso y el estado de ánimo, así como con el acné y el síndrome de disforia premenstrual (SDPM).

Anticonceptivos orales

Estos fármacos contienen un estrógeno y un progestágeno. Las diferencias entre los diversos anticonceptivos orales dependen de la dosis de etinilestradiol, de la clase y concentración del progestágeno y de la dosificación del régimen. La administración conjunta de ambos tipos de hormonas interfiere en la secreción de la hormona estimuladora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo e inhibe la síntesis de gonadotropinas en la hipófisis.
Mientras que los estrógenos disminuyen la liberación de hormona foliculoestimulante (FSH) y el crecimiento folicular, los progestágenos inhiben el pico de secreción de la hormona luteinizante (LH) en la mitad del ciclo menstrual y, en consecuencia, la ovulación. Asimismo, los progestágenos se asocian con el incremento de la densidad del moco cervical que impide el movimiento de los espermatozoides y disminuyen el grosor del endometrio con el fin de dificultar la implantación.

Los progestágenos son fármacos sintéticos con acciones similares a la de la progesterona y se clasifican, según su estructura química, en derivados de la progesterona (acetato de medroxiprogesterona, megestrol, ciproterona), de la 19-nortestosterona (estranos como la noretindrona y gonanos como el norgestrel, el levonorgestrel, el desogestrel o el gestodeno) o de la 17-α-espironolactona. En este último grupo, se incluye la drospirenona, la cual, además de sus efectos análogos a los de la progesterona endógena, presenta propiedades químicas emparentadas con las de la espironolactona, un antagonista de la aldosterona con actividad natriurética y antihipertensiva.

Existen tres formulaciones comerciales en las que se asocia la drospirenona con distintas dosis de etinilestradiol. Así, la eficacia global de la combinación de 3 mg de drospirenona con 20 μg de etinilestradiol (D3-EE20) es similar a la de otros anticonceptivos orales de baja dosis, de acuerdo con el índice de Pearl.

Farmacocinética y metabolismo

Después de la administración de un comprimido de D3-EE20, la biodisponibilidad absoluta de la drospirenona es de 70% y la del etinilestradiol, de 40%. Los picos plasmáticos se observan entre la primera y la segunda hora luego de la ingesta de la medicación. La farmacocinética de la drospirenona es dependiente de la dosis y se alcanza un estado de equilibrio al cabo de 8 días. Si bien los alimentos retrasan la absorción de la drospirenona y del etinilestradiol, la absorción total del progestágeno no se modifica, aunque la del derivado estrogénico se reduce un 20%.
La drospirenona se convierte en dos metabolitos inactivos con mínima participación del sistema enzimático citocromo P450 en el proceso de biotransformación. Dado que la drospirenona tiene una vida media más prolongada que otros progestágenos de potencia similar, como el acetato de noretindrona, los síntomas de supresión son menores durante los 4 días en que no se administra el fármaco en el régimen 24/4.

Por el contrario, el etinilestradiol es conjugado en el intestino delgado y en el hígado, y se considera que la CYP3A4 hepática es la principal vía metabólica. Asimismo, la administración de esta hormona se asocia con la duplicación de los niveles de la globulina transportadora de esteroides sexuales. La drospirenona se une en un 97% a otras proteínas plasmáticas, a diferencia de otros progestágenos, que se relacionan con una elevación de los andrógenos libres circulantes.
De acuerdo con los estudios preclínicos, la drospirenona presenta acciones antiandrogénicas por sus efectos antagonistas competitivos por los receptores de andrógenos. Si bien esta actividad es sólo un 30% de la observada con la ciproterona, este efecto puede expresarse clínicamente con una disminución de la actividad de los andrógenos sobre el vello facial, y los niveles de lípidos e insulina.
La drospirenona también se relaciona con la inhibición de los receptores de aldosterona, por lo cual incrementa la excreción renal de sodio y agua y, en consecuencia, puede disminuir los efectos aldosterónicos del etinilestradiol, como la retención hidrosalina, la tensión mamaria, la distensión abdominal y las cefaleas.
De acuerdo con un trabajo publicado en 1995, el primer anticonceptivo oral asociado con un descenso en el peso y en la presión arterial fue la combinación D3-EE20. En ese ensayo, en las pacientes que recibían 3 mg de drospirenona en combinación con diferentes dosis de etinilestradiol se describió una disminución del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, del peso corporal y de la presión sistólica, con un aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. En otros artículos se evaluaron los efectos de esta asociación sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, pero no se verificaron diferencias en la resistencia a la insulina en comparación con otros progestágenos.

Eficacia clínica

Los anticonceptivos orales que contienen drospirenona son muy eficaces, con una tasa de fracasos inferior al 1% cuando se administran diariamente de acuerdo con la indicación efectuada. En un estudio multicéntrico de diseño abierto con 1 018 pacientes que completaron 11 140 ciclos de tratamiento, el 7.5% de las participantes suspendió la medicación debido a los efectos adversos, de los cuales la cefalea fue el más frecuente (1.4% de la población estudiada). En el mencionado ensayo se describió un progresivo descenso de la prevalencia de hemorragia genital con cada ciclo de tratamiento y no se observaron diferencias en relación con el peso corporal y la presión arterial.

El régimen 24/4 con D3-EE20 se vincula con una menor incidencia de los síntomas asociados con supresión hormonal, como la dismenorrea, la tensión mamaria, la distensión abdominal y el SDPM. Las autoras atribuyen este hecho al menor número de días en que las pacientes no reciben hormonas en comparación con otros anticonceptivos, por lo cual se observan menores elevaciones de la FSH y de la concentración y la fluctuación de los estrógenos endógenos.

Síndromes premenstruales

El SDPM es una enfermedad cíclica en la que se asocian cambios del estado de ánimo con síntomas somáticos característicos, que se inician después de la ovulación y concluyen luego de la menstruación. Entre las manifestaciones psicológicas se mencionan la irritabilidad, la depresión, la fluctuación anímica, la ansiedad y la confusión. Los síntomas somáticos incluyen la tensión mamaria, la distensión abdominal, las cefaleas, la tumefacción de las extremidades y la compulsión alimentaria. De acuerdo con la cuarta edición de Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), el SDPM se considera un trastorno depresivo no especificado y se señala que la disfunción social u ocupacional debe relacionarse con los síntomas en al menos dos ciclos menstruales consecutivos. La prevalencia del SDPM se calcula en el 5% a 8% de las mujeres en edad reproductiva.

El síndrome premenstrual es una presentación más leve que también se relaciona con síntomas somáticos o psíquicos durante la fase lútea. Tanto el SDPM como las formas graves de síndrome premenstrual se asocian con menor productividad laboral y mayores niveles de ausentismo y de consultas médicas ambulatorias.
Si bien la etiología de ambos síndromes no se conoce en su totalidad, se estima que se debe a una respuesta psiconeuroendocrina anormal ante los cambios fisiológicos de las hormonas esteroideas en las mujeres genéticamente predispuestas. Entre los neurotransmisores involucrados se citan el GABA, las ß endorfinas y la serotonina, motivo por el cual para el tratamiento se emplean fármacos con efectos serotoninérgicos. No obstante, también se considera la terapia con hormonas, debido a la probable fisiopatología vinculada con los cambios cíclicos en la síntesis ovárica de esteroides.
Así, en los estudios de cohortes efectuados en mujeres con síndrome premenstrual, la drospirenona se asocia con una tendencia a mayores beneficios en los síntomas en comparación con otros progestágenos, como el desogestrel. En un ensayo en el que se administraron 6 ciclos de la medicación, la prevalencia de retención hidrosalina y de efectos negativos (aumento de peso, irritabilidad, ansiedad, tristeza) se redujo a la mitad con el uso de drospirenona y etinilestradiol respecto de las pacientes que recibieron levonorgestrel.
En dos trabajos multicéntricos, aleatorizados y controlados, se evaluó la eficacia del régimen 24/4 con D3-EE20 para el tratamiento de los síntomas del SDPM. En uno de ellos, la terapia se asoció con cambios positivos en los aspectos somáticos y psicológicos (n = 450, p = 0.15, riesgo relativo = 1.7). En otro ensayo, de diseño cruzado, la administración de D3-EE20 se relacionó con mejorías significativas en escalas validadas de evaluación de los síntomas, como la Clinical Global Impression-Improvements (p = 0.009) y la Daily Record of Severity of Problems (p < 0.001).
Como corolario de estas dos importantes publicaciones, el régimen 24/4 con D3-EE20 fue aprobado por la por la Food and Drug Administration (FDA) para la terapia del SDPM en las mujeres que además solicitan anticonceptivos orales.

Acné

El acné es una enfermedad dermatológica de múltiples mecanismos fisiopatogénicos. Uno de los factores fundamentales es la estimulación androgénica de la producción de sebo por las glándulas respectivas. Se conjetura que la drospirenona puede disminuir el número de lesiones de acné, debido tanto a la falta de efectos androgénicos propios del fármaco como a las acciones antagonistas de los receptores periféricos de los andrógenos. Por otra parte, la falta de afinidad de la drospirenona con la globulina transportadora de esteroides sexuales impide la competencia con la testosterona por la unión a esta proteína y, por lo tanto, disminuye las concentraciones plasmáticas de testosterona libre.
El régimen 24/4 con D3-EE20 fue aprobado por la FDA para el tratamiento del acné vulgar en las mujeres de al menos 14 años que ya presentaron la menarca y que no tienen contraindicaciones para el uso de anticonceptivos orales. De acuerdo con los resultados de dos estudios multicéntricos, a doble ciego y controlados con placebo, este esquema terapéutico se asocia con la disminución del número de lesiones de acné, tanto inflamatorias como no inflamatorias, con un adecuado perfil de seguridad y de tolerabilidad. Asimismo, las investigadoras señalan que la doble acción de la combinación de drospirenona y etinilestradiol –anticonceptiva y terapéutica del acné– disminuye la necesidad de múltiples fármacos y la posibilidad de interacciones farmacológicas.

Seguridad

Los efectos adversos vasculares graves de los anticonceptivos orales con altas dosis incluyen el tromboembolismo venoso, el infarto de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV). Con la utilización de menores dosis de estrógenos, se observó una disminución en la incidencia de estos efectos. En los estudios epidemiológicos efectuados en mujeres sanas y no fumadoras, no se describió un incremento en el riesgo de IAM y ACV isquémico o hemorrágico.
Debido a su importancia como factor de riesgo, el tabaquismo no debe desestimarse al establecer el riesgo cardiovascular. Por otra parte, los anticonceptivos orales se asocian con mayor probabilidad de presentar episodios de tromboembolismo venoso.
En el European Active Surveillance Study, un ensayo internacional de cohortes de diseño prospectivo, el uso de anticonceptivos orales con 3 mg de drospirenona o bien con levonorgestrel u otros progestágenos no se asoció con aumento del riesgo de efectos adversos graves (n = 58 674). En otro ensayo epidemiológico efectuado en EE.UU., la incidencia de tromboembolismo venoso fue similar en las pacientes que emplearon drospirenona que en las que recibieron otros anticonceptivos (n = 22 429 y n = 44 858, respectivamente).
Como consecuencia de la equivalencia entre 3 mg de drospirenona y 25 mg de espironolactona, las autoras advierten sobre el riesgo teórico de hiperpotasemia en las pacientes de alto riesgo. Por lo tanto, no se recomienda su administración en el caso de insuficiencia hepática, renal o suprarrenal, y se sugiere el control de los niveles plasmáticos de potasio en las pacientes que reciben de modo simultáneo otros fármacos relacionados con hiperpotasemia (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina, diuréticos ahorradores de potasio, heparina, antagonistas de la aldosterona y antiinflamatorios no esteroides en forma crónica). Sin embargo, en el análisis de los datos de un grupo poblacional de 62 527 mujeres que recibían 3 mg de drospirenona y 30 μg de etinilestradiol, se describió que el 17.6% de las participantes utilizaba fármacos ahorradores de potasio y antiinflamatorios. En otros ensayos de vigilancia posteriores a la comercialización, tanto los anticonceptivos con drospirenona como aquellos con otros progestágenos no se asociaron con un mayor número de arritmias o de casos de hiperpotasemia.
Por otra parte, debido al metabolismo hepático de la drospirenona, se contraindica su uso en mujeres con enfermedades hepáticas.

Posibilidades futuras

Entre las potenciales direcciones de las investigaciones futuras, las autoras señalan la posibilidad de combinar esquemas terapéuticos en las pacientes con SDPM que no responden a los tratamientos con el régimen 24/4 de D3-EE20 o con inhibidores de la re-captación de la serotonina.
Se considera que los anticonceptivos orales que contienen drospirenona representan una opción para la terapia del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) y han sido utilizados para el tratamiento del hirsutismo en asociación con el SOP o sin él.