Nitazoxanida en el tratamiento de la diarrea severa por Rotavirus

Resumen:

Métodos: ensayo clínico en pacientes pediátricos hospitalizados con diarrea severa por este virus.  El estudio realizado fue randomizado doble ciego seleccionando al azar 50 niños con diarrea severa por Rotavirus. Recibieron aleatoriamente 7.5 mg. de NITAZOXANIDA en forma oral  o placebo.

Resultados: el tiempo medio de resolución de la enfermedad fue de 31 hs. para el grupo tratado con NITAZOXANIDA y de 75 hs para el grupo placebo. No se observaron acontecimientos adversos significativos.

Conclusiones: 3 días de tratamiento con NITAZOXANIDA oral redujo la duración de la enfermedad en pacientes pediátricos hospitalizados y permitirían un nuevo manejo en la infección por rotavirus en niños

Introducción:

El Rotavirus es la causa más común de diarrea deshidratante severa en niños y causa la muerte de más de 500.000 niños anualmente, la mayoría de las cuales ocurren en países pobres. En los países desarrollados aproximadamente 1 de cada 40 niños menores de 5 años son hospitalizados anualmente a causa de diarrea por Rotavirus. Esta situación genera altísimos costos al sistema sanitario evaluados en aproximadamente 1 billón de dólares anuales.

La rehidratación oral y el mantenimiento del balance de fluidos y electrolitos es hasta ahora el tratamiento primario para los pacientes con este tipo de gastroenteritis. No existe en la actualidad tratamiento oral efectivo.
 
El Racecadotril - un inhibidor de la encefalinasa – puede inhibir la hipersecresión y se ha mostrado capaz de disminuir la eliminación de heces y la duración de la diarrea.

Algunos estudios han mostrado que el uso temprano de probióticos pueden acortar la duración de la enfermedad y la siembra de Rotavirus.

El calostro hiperinmune proveniente de vacas inmunizadas con Rotavirus humano ha demostrado reducir la severidad y duración de la diarrea.
La primera vacuna para Rotavirus fue aprobada en 1988 pero fue discontinuada antes del año debido al riesgo de instususepción intestinal. Dos nuevas vacunas ya están o estarán disponibles en los próximos dos o tres años.

Sin embargo persiste la necesidad  de encontrar un tratamiento efectivo para este cuadro infeccioso cuando ocurre.

La Nitazoxanida es un agente antiinfeccioso aprobado en los EEUU para el tratamiento de la diarrea por Criptosporidium Parvum y Giardia Lamblia en niños y adultos. También resulta efectiva para el tratamiento de la diarrea asociada con Entamoeba hystolítica, Blastocistis hominis y Clostridium difficile.

Un estudio previo ha demostrado que 3 días de tratamiento con Nitazoxanida en suspensión reduce la mortalidad en niños desnutridos no infectados por HIV que presentaron diarrea por Criptosporidiosis.

Estudios in vitro han mostrado que Nitazoxanida inhibe la replicación de una amplia variedad de virus. A partir de esos hallazgos se diseñaron ensayos clínicos para el tratamiento de hepatitis B y C.

Este grupo de investigadores ha evaluado la Tizoxanida – metabolito activo circulante de Nitazoxanida – en cultivos celulares en cuanto a su actividad contra el Rotavirus. Basados en sus hallazgos realizaron un estudio preliminar randomizado doble ciego en pacientes pediátricos hospitalizados por gastroenteritis severa por Rotavirus.

Métodos:

Diseño del estudio: Se realizó un estudio randomizado, doble ciego, placebo control para evaluar la efectividad de Nitazoxanida oral en suspensión comparada contra placebo en pacientes pediátricos hospitalizados con enfermedad severa por Rotavirus.

El punto final primario fue el tiempo mediado entre la primera dosis y la resolución de la enfermedad. La resolución del cuadro fue definida como la desaparición de toda la sintomatología gastrointestinal asociada con el Rotavirus al momento de la inclusión en el protocolo y de la necesidad del paciente de medicamentos antimotilidad intestinal u otros tratamientos paliativos. La resolución de los síntomas debió sostenerse al menos durante 72 hs para considerarse válida.

El estudio fue diseñado para enrolar a 50 pacientes. El tamaño de la muestra se estableció mediante log ran test de superviviencia en dos grupos seguidos durante un tiempo fijo con un hazard ratio constante a lo largo del tiempo.

Los pacientes fueron seguidos por un mínimo de 14 días. El estudio se realizó de acuerdo a las guías del Departamento de Salud y Servicios Humanos de USA. El protocolo y el consentimiento informado fue aprobado por el comité de ética de la institución participante.

Pacientes:

Se incluyeron pacientes menores de 12 años de edad con diarrea acuosa que consultaron en el departamento de emergencias del Hospital de Niños de la Universidad de El Cairo y que fueron hospitalizados en el departamento de gastroenterología pediátrica debido a la severidad de la enfermedad. Antes de su inclusión se solicitó el consentimiento informado a sus padres o guardianes.

Los pacientes con diarrea (al menos tres deposiciones líquidas por día) y tests positivos para Rotavirus fueron considerados como posibles para su elección. Los enfermos con diarrea de otras etiologías o aquellos con enfermedades serias incompatibles con el estudio, fueron excluidos.

Procedimientos:

Se enviaron muestras de materia fecal para determinar eventuales causas de la diarrea. Aquellos con tests positivos para Rotavirus se enrolaron en el protocolo de estudio y fueron sometidos a un completo examen físico que incluyó control del peso y temperatura previos al comienzo del tratamiento.

La medicación se administró de forma “ciega” por una enfermera en forma de 10 ml (200 mg de Nitazoxanida) dos veces al día durante tres días en pacientes entre 3 y 11 años de edad, 0.5 ml (100 mg de Nitazoxanida) dos veces al día en pacientes entre 12 y 47 meses y 0.375 ml/kg (7.5 mg de Nitazoxanida/kg) en pacientes menores a 12 meses.

La suspensión con placebo se administró de forma idéntica y no contenía ningún ingrediente activo.

Todos los enfermos recibieron cuidados de rutina incluida la reposición de fluidos, y manejo nutricional y metabólico de la diarrea.

Las enfermeras registraron el número y consistencia de las heces u otros síntomas o eventos adversos en cada paciente durante los primeros 7 días del estudio.

Los pacientes que se encontraban en condiciones fueron externados al 7º día. Regresaron al hospital para su evaluación final al día 14 cuando eran interrogados acerca de eventos adversos posibles.

Resultados:

“In Vitro”: En los cultivos celulares (estudio in vitro), Tizoxanida fue capaz de inhibir la replicación del virus. Los exámenes microscópicos mostraron un efecto de citoprotección de la droga. Los estudios preliminares sugieren un efecto sobre la síntesis de proteínas estructurales del Rotavirus. Se planean investigaciones futuras para profundizar estos hallazgos.

Ensayo clínico: 222 niños con diarrea fueron evaluados entre Junio y Agosto de 2005 para determinar criterios de inclusión en el ensayo. Fina