Estudos recentes têm esclarecido o papel da lipoproteína (a) [Lp (a)], em relação às outras lipoproteínas, na aterogênese. O artigo discutiu vários aspectos clínicos da Lp (a), incluindo a associação com o risco de doença cardiovascular, considerações de medição, recomendações de diretrizes e terapias emergentes.

Lp (a) é uma lipoproteína de baixa densidade (LDL) semelhante à lipoproteína com apolipoproteína (a) [apo (a)] covalentemente ligada à apolipoproteína B por meio de uma ligação dissulfeto. Os ensaios convencionais de lipídios não podem medir ou estimar Lp (a), exigindo um ensaio separado para sua medição.

Lp (a) é um fator de risco para doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico, em populações de prevenção primária e secundária, bem como para estenose aórtica calcificante incidente. O risco aumentado associado à Lp (a) é atribuído a uma díade de efeitos pró-coagulantes aumentados da apo (a), com efeitos aterogênicos e pró-inflamatórios atribuídos aos seus fosfolipídios oxidados relacionados à apolipoproteína B.

Cerca de 1 em 5 pessoas tem níveis elevados de Lp (a) (> 50 mg / dL [ou> 125 nmol / L]). Os níveis de Lp (a) são hereditários entre 75% e 95%, principalmente determinados por variantes de nucleotídeo único, bem como variantes do número de cópias do domínio kringle IV tipo 2 no gene LPA, que codifica apo (a). O gene LPA evoluiu de um evento de duplicação do gene do plasminogênio, que também possui domínios kringle.

Embora estudos controlados por placebo estejam sendo conduzidos para testar a hipótese de que a redução dos níveis de Lp (a) reduzirá o risco cardiovascular, um grande corpo de dados pré-clínicos apoia essa premissa científica.

Aproveitando a herdabilidade excepcionalmente alta de Lp (a), os métodos de randomização de Mendel são adequados para fornecer evidências de apoio. Para minimizar potenciais fatores de confusão que podem influenciar separadamente as concentrações de Lp (a) e o risco de doença cardiovascular, é possível examinar os riscos clínicos conferidos pela atribuição aleatória de alelos geradores de Lp (a) no APL; esses alelos estão associados a vários ASCVDs e estenose aórtica calcificada.

Os anticorpos monoclonais para a pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9) reduzem o nível de Lp (a) em aproximadamente 25%.

Análises post hoc de estudos concluídos de resultados cardiovasculares com anticorpo monoclonal PCSK-9 sugerem que a redução do nível de Lp (a) desta classe de medicamento foi associada a uma maior redução no risco cardiovascular além da redução do colesterol LDL.

Os níveis de Lp (a) são normalmente relatados como a massa de toda a partícula Lp (a) em mg/dL ou como o número de partículas apo (a) em nmol/L. Ocasionalmente, Lp (a) pode ser expressa como Lp (a) colesterol em mg/dL. A reatividade cruzada dos anticorpos do ensaio com repetições kringle IV tipo 2 pode levar a uma subestimação das concentrações de Lp (a) em pacientes com isoformas menores e uma superestimação das concentrações em pacientes com isoformas maiores.

A maioria dos laboratórios clínicos pode pelo menos identificar pacientes de alto risco (ou seja,> 50 mg/dL ou> 125 nmol/L).

Os níveis de Lp (a) são normalmente relatados como a massa de toda a partícula Lp (a) em mg/dL ou como o número de partículas apo (a) em nmol/L. Ocasionalmente, Lp (a) pode ser expressa como Lp (a) colesterol em mg/dL. A reatividade cruzada dos anticorpos do ensaio com repetições kringle IV tipo 2 pode levar a uma subestimação das concentrações de Lp (a) em pacientes com isoformas menores e uma superestimação das concentrações em pacientes com isoformas maiores.

A maioria dos laboratórios clínicos pode pelo menos identificar pacientes de alto risco (ou seja,> 50 mg/dL ou> 125 nmol/L).

As diretrizes atuais dos EUA sugerem que a Lp (a) pode ser usada como um "fator de aumento de risco" para apoiar a prescrição de estatinas, junto com outros fatores e tomada de decisão compartilhada, entre pacientes de prevenção primária. 40 a 75 anos com um risco estimado de 10 anos de ASCVD de 5,0% para 19,9%.

Embora as estatinas possam aumentar moderadamente a Lp (a), esse fenômeno não foi associado a um risco aumentado. Além disso, a Lp (a) pode ser medida em pacientes com ASCVD que aparentemente não é explicada por fatores de risco convencionais.

As diretrizes europeias recomendam uma única medida ampla de Lp (a) para todos os adultos para identificar indivíduos de risco muito alto com Lp (a) maior que 180 mg/dL (ou> 430 nmol/ L), mas a eficácia clínica desta estratégia é atualmente desconhecida. Esses indivíduos podem ter um risco vitalício semelhante de ASCVD como aqueles com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, mas, ao contrário do colesterol LDL, terapias de redução da Lp (a) clinicamente eficazes ainda não foram demonstradas prospectivamente.

Embora acredite-se que a Lp (a) seja protrombótica, não foi bem estudado se a aspirina atenua o risco de ASCVD associado à Lp (a) e, portanto, a aspirina atualmente não é recomendada apenas nas diretrizes para Lp elevada (a).

Atualmente, não há terapias farmacológicas aprovadas para reduzir os níveis de Lp (a) e o risco de ASCVD. Embora os anticorpos monoclonais PCSK-9 diminuam a Lp (a), eles não são aprovados para uso em pessoas que atendem às metas de colesterol LDL.

A niacina reduz modestamente a Lp (a), mas pode não reduzir ainda mais o risco de ASCVD além das estatinas.

Os estudos preveem que uma redução significativa na Lp (a) pode ser necessária para alcançar uma melhoria significativa nos resultados clínicos.

Novos medicamentos estão atualmente em desenvolvimento clínico com o objetivo de reduzir substancialmente as concentrações de Lp (a). Em um ensaio de fase 2^a de 2020, entre 286 pacientes com ASCVD e Lp (a) elevado, um oligonucleotídeo antisense direcionado a hepatócitos direcionado ao mRNA de LPA levou a uma diminuição de 80% em Lp (a).

Este agente, TQJ230, administrado em 80 mg por via subcutânea mensal, está sendo comparado com placebo em um estudo de desfecho cardiovascular principal de fase 3 entre 7.680 pacientes com infarto do miocárdio anterior, acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica e um Lp (a) maior que 70 mg/dl (NCT04023552).

Olpasiran, anteriormente AMG890, é um pequeno RNA de interferência que visa o mRNA do LPA que requer injeções menos frequentes e está atualmente sendo estudado em aproximadamente 240 pacientes (NCT04270760).

Várias linhas de evidência sugerem que as concentrações de Lp (a) estão associadas com ASCVD e estenose aórtica calcificada além dos fatores de risco tradicionais, e que a redução das concentrações de Lp (a) pode reduzir esses riscos.

Na ausência de estratégias validadas prospectivamente para lidar com o risco excessivo associado à Lp (a), altos níveis de Lp (a) podem levar à prescrição de estatinas e metas de colesterol LDL mais agressivas no cenário de prevenção primária.

Ao avaliar as metas de colesterol LDL para pacientes tratados para prevenção primária e secundária, as concentrações de Lp (a) podem ser consideradas para melhorar a estimativa do colesterol LDL. Além disso, a medição de Lp (a) entre pacientes tratados para prevenção secundária pode facilitar a participação em ensaios clínicos em andamento.