| Introdução |
A nefronoftise (NPH) é consequência de mutações em múltiplos genes que codificam proteínas envolvidas na composição e no funcionamento adequado do aparelho ciliar (corpos basais, cílios primários e centrossomas).
Essas mutações, classicamente monogênicas e de herança autossômica recessiva, levarão ao desenvolvimento de doenças renais císticas associadas ou não a manifestações em outros órgãos e com progressão tipicamente para doença renal terminal (ESRD) nas primeiras duas décadas de vida.
A NPH é uma doença renal que afeta principalmente crianças. Agora, pela primeira vez, pesquisadores da Tokyo Medical and Dental University (TMDU) estudaram vários adultos com NPH e destacaram as características clínicas, genéticas e patológicas que podem ajudar a confirmar este diagnóstico desafiador.
A NPH é herdada em um padrão autossômico recessivo e, embora rara, é a causa genética mais comum de insuficiência renal em crianças. O nome é derivado de 'néfron', as unidades de filtragem funcionais do rim, e 'consumo', que significa 'desgaste' em grego.
Estudos genéticos recentes destacaram que a NPH também pode ocorrer em adultos, resultando em doença renal em estágio terminal (ESRD). No entanto, existem apenas alguns relatos de casos e nenhum estudo de coorte, possivelmente devido à raridade e dificuldades de diagnóstico.
O diagnóstico clínico de NPH em adultos é problemático porque as características clínicas, radiológicas e histológicas não são específicas.
Mesmo as características extra-renais são menores em adultos. Uma vez que o tratamento inclui transplante de rim e aconselhamento genético, um diagnóstico precoce preciso é essencial.
"Atualmente, a análise genética molecular é o único método prático para diagnosticar clinicamente a NPH. No entanto, como mais de 25 genes foram identificados, o sequenciamento Sanger (um pedaço de DNA por vez) é tedioso, a análise de mutações por sequenciamento de próxima geração (NGS) pode ser útil, porém o NGS é caro e tem disponibilidade limitada. Portanto, a capacidade de sequenciar milhões de fragmentos é necessária. Portanto, o objetivo do estudo foi investigar a origem genética da nefronoftise em adultos e avaliar as características clínicas e alterações patológicas nesses pacientes ", disse Takuya Fujimaru.
| Métodos |
A equipe de pesquisa, proveniente das principais instituições médicas do Japão, estudou 18 pacientes com NPH de início adulto com suspeita de biópsia renal usando ferramentas de última geração, como microscopia eletrônica de varredura de baixo vácuo e sequenciamento baseado em captura. Eles analisaram 69 genes associados à doença renal e compararam pacientes com e sem mutações.
| Resultados |
Sete dos 18 pacientes tinham mutações patogênicas causadoras de NPH em NPHP1, NPHP3, NPHP4 ou CEP164. Em comparação com pacientes sem mutações patogênicas, aqueles com mutações patogênicas eram significativamente mais jovens, mas não diferiam significativamente nos achados patológicos clássicos de NPH, como cistos tubulares.
Por outro lado, o número de túbulos com duplicação da membrana basal tubular espessa (TBM), que foi definida como > 10 μm de espessura, foi significativamente maior em pacientes com NPH adulto geneticamente comprovado do que naqueles sem mutações patogênicas. Os miofibroblastos positivos para actina de músculo liso Α (α-SMA) foram detectados dentro da duplicação de TBM espessa.
| Discussão |
Até onde sabe-se, este foi o primeiro estudo de coorte a investigar os achados clínico-patológicos e a história genética de pacientes adultos com NPH. Por meio da análise genética de 18 pacientes adultos com suspeita de NPH por biópsia renal, encontrou-se mutações patogênicas relacionadas à NPH em 7 pacientes.
Em comparação com pacientes que não tinham mutações patogênicas, os pacientes adultos que tinham NPH geneticamente comprovada eram significativamente mais jovens e tinham uma proporção significativamente maior de homens, uma incidência significativamente menor de hipertensão e um número significativamente maior de túbulos com duplicação de TBM espessada.
"Nossa descoberta de que a duplicação da membrana basal tubular espessada (TBM) é específica para NPH de início na idade adulta é significativa", afirma o autor correspondente, Eisei Sohara. "O número de túbulos que mostram esta alteração patológica tem potencial como um critério diagnóstico para NPH em adultos. Também observamos que os pacientes mais velhos provavelmente não têm mutações patogênicas, isso pode ser um novo indicador de diagnóstico, por meio de testes abrangentes contra um painel alvo de genes associados ainda são necessários. "
| Achados patológicos específicos de NPH no início da idade adulta |
Os 3 achados patológicos conhecidos por serem específicos para NPH não foram significativamente diferentes entre pacientes adultos com NPH e aqueles que não tinham uma mutação causando NPH. Portanto, procurou-se novos achados patológicos que fossem específicos para casos de NPH em adultos.
O estudo concentrou-se na duplicação do TBM, que foi relatado como outro achado específico no NPH. Embora a duplicação de TBMs tenha sido relatada em doenças renais não hereditárias, observamos que os TBMs eram bastante espessos e reduplicados em casos de NPH adultos geneticamente testados.
Portanto, nos concentramos na espessura da duplicação TBM; definimos a duplicação de TBM espessa como > 10 μm. Curiosamente, o número de túbulos com duplicação de TBM espessa foi significativamente maior no NPH adulto geneticamente testado do que naqueles sem mutação patogênica.
Figura 1: Duplicação da membrana basal tubular espessa. A duplicação da membrana basal tubular espessa foi definida como> 10 μm de espessura (setas amarelas). (aeb) Paciente número 883, coloração com ácido periódico-metenamina prata (MAP), aumento de 20 × e 40 ×, respectivamente. (c e d) Paciente número 478, coloração PAM, ampliação de 20 × e 40 ×, respectivamente. (e e f) Paciente número 896, coloração PAM, ampliação de 20x e 40x, respectivamente. Todas as lâminas foram digitalizadas no sistema NanoZoomer NDP com resolução de 40 × (0,23 µm / pixel) (Hama-matsu Photonics, Hamamatsu-City, Japão).
| Conclusão |
Em pacientes adultos com NPH, a duplicação espessa de TBM foi o achado específico. A análise também sugeriu que os pacientes mais velhos tendiam a não ter mutações patogênicas, mesmo quando havia suspeita de NPH pela biópsia renal.
Esses achados podem ser a nova pista clínica para o diagnóstico de NPH em pacientes adultos.