O anticorpo anticitoplasmático de neutrófilo (ANCA) associado à vasculite (VAA) é necrotizante e afeta principalmente vasos de pequeno a médio porte.

É uma condição heterogênea que inclui 3 quadros clínico-patológicos: granulomatose com poliangiite (GPA) (anteriormente granulomatose de Wegener), poliangiite microscópica e granulomatose eosinofílica com poliangiite (EGPA). Afeta ambos os sexos, em um amplo espectro de idade e diversidade racial.

Os órgãos mais comumente afetados são o trato respiratório, olhos, rins, pele e sistema nervoso. A maioria dos pacientes com VAA é ANCA positivo em algum ponto de seu curso clínico, com anticorpos contra proteinase 3 (PR3-ANCA positivo) ou mieloperoxidase (MPO-ANCA positivo).

Evidências crescentes sugerem que os pacientes com o fenótipo ANCA (PR3-ANCA positivo ou MPO-ANCA positivo), e não GPA ou poliangeíte microscópica, podem identificar melhor grupos homogêneos que compartilham de similaridades na genética, patogênese, comprometimento de órgãos e resposta ao tratamento.

Nas últimas décadas, estudos importantes que levaram a estratégias de indução e manutenção da remissão foram realizados, o que levou a melhorias nas taxas de recidiva, evolução renal, qualidade de vida, morbidade e sobrevida global.

No entanto, a VAA continua sendo associada a um maior risco de morte do que a população em geral, enquanto os pacientes continuam a acumular danos aos órgãos decorrentes da atividade e do tratamento da doença. GEPA é considerada uma doença distinta com uma abordagem diferente para seu manejo. Como a abundante literatura consultada pelos autores oferece limitações, os ensaios clínicos dos últimos 20 anos foram usados nesta revisão.

Um estudo populacional conduzido em Olmstead County, Minnesota, EUA, estimou a incidência anual de GPA e poliangiite microscópica em 1,3/100.000 e 1,6/100.000, respectivamente. A prevalência de VAA neste estudo foi de 42,1. Um grande banco de dados de reclamações de seguros dos Estados Unidos também encontrou uma incidência anual semelhante de GPA.

A gravidade da VAA varia amplamente, levando muitos a diferenciar entre doença grave e não grave. A doença grave é caracterizada por manifestações que ameaçam a função dos órgãos vitais: hemorragia alveolar difusa, glomerulonefrite, mononeurite múltipla, surdez neurossensorial, esclerite ou gangrena.

Já a doença não grave é caracterizada por acometer os seios nasais e / ou superfícies mucocutâneas, com nódulos pulmonares, doença traqueobrônquica e artrite. Apesar dessa dicotomia, a doença grave pode ser indolente, enquanto a doença não grave pode contribuir significativamente para a morbidade da doença.

Os sintomas manifestos mais comuns são rinossinusais, pulmonares e musculoesqueléticos.

Em uma minoria de pacientes, a doença é crônica, não grave e geralmente limitada aos seios da face e às vias aéreas superiores. Mais frequentemente, os pacientes com doença não grave desenvolvem doença grave após meses ou anos. Isso destaca a importância do diagnóstico precoce e do início do tratamento.

A doença grave, no entanto, pode ser súbita e sem aviso prévio. A manifestação grave mais comum é o envolvimento renal e pode levar à doença renal em estágio terminal, afetando quase 30% dos pacientes com insuficiência renal após 5 anos.

Em geral, se não for tratado, a VAA grave é fatal. Mesmo com o tratamento, ainda existe um excesso de mortalidade. Uma meta-análise recente descobriu que a taxa de mortalidade padronizada para VAA em comparação com a população em geral foi de 2,7.

A etiologia da VAA é desconhecida, mas quase 20% do risco de doença é devido a fatores genéticos, que diferem entre pacientes PR3-ANCA-positivos e MPO-ANCA-positivos. O papel do MPO-ANCA na patogênese está bem estabelecido; Estudos observacionais mostram que a transferência de anticorpos MPO-ANCA em modelos experimentais de camundongos induz vasculite.

Em contraste, a evidência que apoia o papel patogênico de PR3-ANCA é menos forte, mas é inferida a partir de certas observações: anticorpos PR3-ANCA aparecem anos antes da apresentação clínica; em VAA PR3-ANCA positivo, as variantes genéticas são observadas na proteinase 3 (o alvo antigênico de PR3-ANCA); em alguns pacientes, os títulos de PR3-ANCA se correlacionam com a atividade da doença, e em pacientes positivos para PR3-ANCA a terapia direcionada a células B é eficaz. Portanto, o tratamento atual inclui ampla imunossupressão e drogas dirigidas contra as células B.

No entanto, à medida que aumenta a compreensão da patogênese da VAA, aumentam também as opções terapêuticas. A mieloperoxidase e a proteinase 3 são enzimas encontradas nos neutrófilos, que são os alvos dos anticorpos ANCA e desempenham um papel fundamental na patogênese. Recentemente, descobriu-se que as armadilhas de neutrófilos extracelulares desempenham um papel patogenético importante.

Por outro lado, embora as imunoglobulinas e o complemento sejam raros em biópsias, a via alternativa é agora considerada patogenicamente importante e acredita-se que os inibidores do complemento (como o anti-C5a) podem ser eficazes na VAA.

> Glicocorticoides na indução da remissão da VAA

Os glicocorticoides se ligam aos receptores de glicocorticoides citosólicos, resultando na expressão de proteínas pró-inflamatórias e não com efeitos genômicos rápidos. Seu rápido início de ação e fortes efeitos anti-inflamatórios os tornaram a base do tratamento de VAA.

Porém, além de sua grande toxicidade, com eficácia parcial, necessita ser acompanhado por um segundo agente imunossupressor. A dose ideal, a rota e a duração dos glicocorticoides permanecem incertas.

A metilprednisolona intravenosa, geralmente 1000 mg/dia por 3 dias, geralmente usada para lesões graves em órgãos, mas as evidências são fracas. Outros preferem glicocorticoides orais ou deixam a decisão para o investigador. Em diferentes estudos, a variação na dose e na duração é ampla, de 5,5 meses a mais de 24 meses.

A terapia oral foi tipicamente iniciada com prednisona, 1 mg/kg/dia, então diminuída para 30-40 mg/dia por 1 mês e 10-20 mg/dia por 3 meses. Apenas recentemente estudos avaliaram a duração ideal da administração oral de glicocorticoides.

Mais estudos são necessários para otimizar o uso de glicocorticoides, a fim de equilibrar sua eficácia e toxicidade. Isso foi facilitado pelo desenvolvimento de uma nova ferramenta, o índice de toxicidade de glicocorticoides, que agora é usado em ensaios clínicos.

> Aumento da ciclofosfamida para minimizar a toxicidade

A era do tratamento moderno com VAA começou com o uso diário de ciclofosfamida combinada com prednisona, como é feito para o tratamento do GPA. A ciclofosfamida é um alquilador com forte poder imunossupressor, incluindo depleção de células B. Apesar das taxas de resposta satisfatórias, o risco de recidiva e toxicidade tornou-se aparente à medida que seu uso se espalhou, levando a estudos que compararam o uso oral diário de ciclofosfamida com pulsos intravenosos.

Destes, o ensaio CYCLOPS testou a indução da remissão, administrando o regime moderno, ou seja, a azatioprina foi substituída pela ciclofosfamida, após 3-6 meses de tratamento. CYCLOPS foi um estudo controlado não cego que randomizou 149 pacientes com doença renal GPA ANPA-positiva (99%) ou poliangeíte microscópica, tratados com ciclofosfamida pulsada ou diária.

O desfecho primário, tempo para remissão> 18 meses, não foi diferente entre os dois grupos. O tempo médio de remissão foi de 3 meses, em ambos os grupos. O grupo diário recebeu duas vezes mais ciclofosfamida do que o grupo pulso. Não houve diferença na proporção que atingiu a remissão em 9 meses (88%) em ambos os grupos.

Em um estudo de acompanhamento retrospectivo do CYCLOPS, o grupo diário teve uma redução de 50% no risco de recidiva por uma mediana de 4,3 anos em comparação com o grupo pulsado, independentemente do tipo de ANCA.

A leucopenia foi mais comum no grupo diário do que no grupo pressionado (45% vs. 26%). Tanto na análise de 18 meses quanto na de longo prazo, não foram observadas diferenças no risco de malignidade, infecção grave, morte ou alteração na função renal em ambos os braços terapêuticos.

> Rituximabe versus ciclofosfamida

Para pacientes com complicações ou que não respondem à ciclofosfamida, uma alternativa é necessária. Uma série de casos relatou a eficácia da depleção de células B CD20 + periféricas, levando à realização de ensaios (RAVE), com rituximabe para VAA-ANCA, que transformou o manejo de VAA. Este ensaio envolveu pacientes com diagnóstico recente ou recidiva de GPA ANCA-positivo grave ou poliangiite microscópica, que receberam glicocorticoides por 5,5 meses mais rituximabe (4 doses semanais de 375 mg / m2) ou ciclofosfamida oral diariamente por 3-6 meses, seguido de azatioprina.

Os pacientes que receberam rituximabe não receberam nenhum tratamento além de glicocorticoides e as primeiras 4 doses de rituximabe. Ao contrário de outros estudos com VAA, este foi um teste duplo-cego, duplo-simulado, de não inferioridade, que teve um desfecho primário que exigia que os pacientes não recebessem glicocorticoides por 6 meses.

A maioria das células foi positiva para PR3-ANCA (68%) e foi classificada como GPA (77%); 48% não tinham insuficiência renal significativa. RAVE excluiu pacientes com hemorragia alveolar difusa que requer suporte ventilatório e/ou insuficiência renal com uma concentração de creatinina> 4,0 mg/dl).

64% dos pacientes randomizados para rituximabe alcançaram remissão completa sem glicocorticoides por 6 meses, em comparação com 53% daqueles randomizados para receber ciclofosfamida.

O rituximabe não foi estatisticamente superior à ciclofosfamida em geral, mas foi considerado superior em pacientes com doença recorrente no início do estudo e, em uma análise post hoc, naqueles que foram positivos para PR3-ANCA. Aos 18 meses, o rituximabe, sem tratamento de manutenção de remissão adicional, não foi inferior à ciclofosfamida-azatioprina; as taxas de remissão no final do ensaio foram semelhantes (39% vs. 33%). Após 18 meses, 74% dos pacientes alcançaram remissão completa sem glicocorticoides a qualquer momento.

Não houve diferenças entre o rituximabe e a ciclofosfamida com relação à frequência, gravidade ou tempo de recidiva em 18 meses. Os resultados foram semelhantes entre os pacientes com maior comprometimento renal no início do estudo, independentemente de terem sido randomizados para ciclofosfamida ou rituximabe.

Não houve diferenças significativas nas taxas de eventos adversos entre os dois braços de tratamento, embora a ciclofosfamida tenha sido associada a mais pneumonia. Essa equivalência foi surpreendente, mas provavelmente reflete os efeitos opostos da exposição aos glicocorticoides e da exposição reduzida à ciclofosfamida sobre o risco de infecção.

Um estudo complementar, EUVAS, RITUXVAS, pacientes randomizados com VAA e vasculite renal grave para receber rituximabe mais 2 infusões de ciclofosfamida intravenosa ou ciclofosfamida intravenosa, por 3-6 meses, seguido de azatioprina. Ambos os grupos alcançaram remissão sustentada com taxas semelhantes (76% v 82%).

Dada a eficácia e o perfil de segurança comparável do rituximabe, ele costuma ser escolhido para induzir a remissão.

O regime de dosagem ideal não foi estudado, mas a maioria usa 375 mg/m2/semana, por 4 semanas, ou 1.000 mg 2 vezes ao dia, por 2 semanas. Para muitos médicos, a ciclofosfamida continua sendo a base da terapia, especialmente onde o rituximabe é proibitivamente caro.

O acompanhamento relativamente curto no RAVE limitou a avaliação das diferenças nos resultados de longo prazo, como malignidade e sobrevida, entre os dois braços de tratamento, mas dados observacionais recentes sugerem que o rituximabe, em contraste com a ciclofosfamida, não está associado a um risco aumentado de malignidade.

Essas duas drogas também foram estudadas para induzir a remissão. O metotrexato tem um efeito de aumentar o nível da adenosina extracelular, enquanto o micofenolato de mofetil inibe a síntese de DNA. O estudo NORAM sugere que o metotrexato pode ser eficaz para VAA não grave. A maioria dos pacientes era positiva para PR3-ANCA (74%) e GPA (94%).

O desfecho primário, a proporção de remissão em 6 meses em pacientes em ambos os grupos foi semelhante (90% vs. 94%), e o tempo médio para remissão foi semelhante (3 vs. 2 meses). No entanto, o metotrexato foi associado a um maior tempo de remissão em pacientes com a doença mais extensa e menor tempo de recidiva em todos os pacientes tratados com ciclofosfamida. Ao longo de 18 meses, o metotrexato foi associado a mais surtos do que a ciclofosfamida (70% vs. 47%).

Em comparação com a ciclofosfamida, o metotrexato foi associado a menos episódios de leucopenia, mas a mais episódios de disfunção hepática. Uma limitação do estudo NORAM é que ele usou 12 meses de ciclofosfamida oral e 6 meses de metotrexato, dificultando a comparação. Da mesma forma, a continuidade do tratamento por 12 meses foi irregular.

O tratamento prolongado com metotrexato pode ter evitado surtos, com boa tolerância. É comumente usado em reumatologia devido ao seu perfil de segurança, mas também demonstrou prevenir doenças cardiovasculares, embora deva ser evitado em pacientes com taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m².

Os resultados foram encontrados para diferir dependendo do tipo de ANCA. Taxas semelhantes de infecção grave e outros eventos adversos foram encontrados ao comparar o micofenolato de mofetil com a ciclofosfamida, bem como taxas de outros eventos adversos (doença renal em estágio terminal e morte). NORAM e MYCYC mostram que o metotrexato e o micofenolato mofetil podem induzir a remissão em pacientes selecionados, mas podem estar associados a um risco aumentado de recidiva.

Pode ser particularmente útil para pacientes nos quais as terapias convencionais falharam ou são contraindicadas e/ou naqueles com menor risco de exacerbação (como MPO-ANCA). Pode não ser ideal para pacientes nos quais uma recaída pode pressagiar falência de órgãos, qualidade de vida significativamente prejudicada, toxicidade grave por excesso de glicocorticoides ou doença com risco de vida.

É de notar que o micofenolato de mofetil recebeu o menor grau de aprovação pelos membros do EUVAS nas suas recomendações para a gestão da VAA, embora estas tenham sido publicadas antes da publicação do MYCYC.

RAVE, NORAM e MYCYC destacam a segurança relativa em termos de uma infecção coincidente com regimes de ciclofosfamida. No entanto, essas observações foram derivadas de ensaios clínicos nos quais a seleção e o monitoramento dos pacientes podem ter influenciado as taxas de infecção.

Os dados observacionais podem avaliar melhor esses riscos e ser usados para comparar a eficácia relativa de diferentes regimes (por exemplo, metotrexato, micofenolato de mofetil) vs. rituximabe em pacientes com doença menos grave.

Em casos de hemorragia alveolar difusa, glomerulonefrite rapidamente progressiva ou ambos, a plasmaférese é algumas vezes usada em conjunto com outras terapias. Apesar das diferenças nos critérios de inclusão e no tratamento dos ensaios PEXIVAS e MEPEX, que estudaram os resultados da plasmaférese, eles sugerem que este método não oferece mais benefícios a longo prazo do que o padrão de tratamento VAA.

Análises comparativas especiais de PEXIVAS (pacientes tratados com plasmaférese vs. pacientes não tratados com este método) e outros estudos são necessários para esclarecer a utilidade potencial da plasmaférese em subgrupos de pacientes. Os pacientes positivos para ANCA e anticorpos antimembrana basal glomerular devem continuar com a troca plasmática.

A indução da remissão evoluiu consideravelmente. Hoje é mais frequente o uso de altas doses de glicocorticoides mais rituximabe ou ciclofosfamida. Foram publicadas séries de casos usando rituximabe mais ciclofosfamida para diminuir a exposição aos glicocorticoides, mas ainda há pouca evidência para apoiar seu uso.

A principal limitação do rituximabe é seu custo, embora um biossimilar possa custar menos. Em pacientes com insuficiência renal e idosos, a toxicidade da ciclofosfamida pode ser minimizada reduzindo a dose e a duração do tratamento.

A troca de plasma não parece adicionar eficácia para doenças graves. Na doença não grave, outras opções podem ser metotrexato ou micofenolato mofetil, mas nenhum foi comparado ao rituximabe.

A grande maioria dos pacientes com VAA entrará em remissão com os regimes atuais, mas quase um terço terá recidiva em 18 meses e menos de um terço permanecerá em remissão livre de recidiva por mais de uma década.

Personalizar a abordagem para a manutenção da remissão, levando em consideração a doença e os fatores específicos do paciente, equilibraria o benefício da inatividade da doença com o custo e a morbidade da imunossupressão prolongada.

Isso é particularmente importante, visto que a maioria das mortes ocorre após o primeiro ano do diagnóstico de VAA, devido a infecção, malignidade e doença cardiovascular, e não devido a vasculite ativa. Os últimos 20 anos refinaram muito a abordagem para manutenção da remissão, com vários agentes eficazes e estratégias de tratamento em uso.

Todos os estudos randomizados de ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e micofenolato mofetil para tratamento de manutenção demonstraram indução de remissão com prednisona e ciclofosfamida, mas a dosagem de ciclofosfamida (pulso diário vs. duração) foi diferente entre os ensaios.

Com base nas análises dos estudos revisados, os autores concluíram que tanto a azatioprina quanto o metotrexato são considerados agentes orais eficazes para a manutenção da remissão de VAA. O micofenolato de mofetil continua a ser um agente alternativo em potencial, principalmente devido à eficácia demonstrada no estudo MYCYC, mas pode ser inferior à azatioprina. Aspectos notáveis desta base de evidência é que a maioria dos pacientes GPA eram PR3-ANCA positivos e sua doença era grave.

> Rituximabe

A eficácia do rituximabe em induzir a remissão, combinada com o efeito de depleção de células B de longo prazo na artrite reumatoide, levou ao seu uso para manutenção da remissão da VAA. Posteriormente, e com o mesmo propósito, iniciou-se rituximabe com azatioprina.

Em um estudo principal (MAINRITSAN 1), embora tenham ocorrido poucas mortes, o rituximabe foi associado a uma melhor sobrevida em 5 anos (100% vs 93%. A análise de custo-efetividade mostrou que o rituximabe é custo-efetivo em comparação com a azatioprina, este estudo usou uma dose menor de azatioprina, 2 mg/kg a 1,5 mg/kg em 12 meses e 1 mg/kg em 18 meses, enquanto a exposição ao rituximabe não foi alterada.

> Quando indicar e rituximabe

Embora o momento ideal e a dose de retratamento de rituximabe permaneçam incertos, a personalização dos regimes de retratamento é promissora.

> Duração do tratamento

A duração ideal da terapia de manutenção com VAA permanece desconhecida. Alguns pacientes podem permanecer em remissão sem tratamento medicamentoso, mas a prevalência de recaída aumenta continuamente com o tempo.

REMAIN, um estudo aberto, randomizado e controlado de pacientes com VAA grave (52% positivo para PR3-ANCA, 44% positivo para MPO-ANCA) descobriu que a descontinuação da azatioprina e prednisona após 24 meses de tratamento foi associada com risco aumentado de recidiva não grave em comparação ao tratamento contínuo por 48 meses.

Da mesma forma, uma meta-análise de 13 estudos com 983 pacientes com várias manifestações de VAA descobriu que a terapia prolongada com glicocorticoides estava associada a menos recaídas do que com durações mais curtas. É necessário ser capaz de estratificar os pacientes de acordo com o risco de recidiva para, eventualmente, personalizar o atendimento de maneira ideal, equilibrando o risco de recidiva e a possível toxicidade de vários regimes. Vários fatores de risco de recidiva foram identificados.

Muitos estudos demonstraram que pacientes positivos para PR3-ANCA têm um risco quase 2 vezes maior de recidiva do que pacientes positivos para MPO-ANCA. Danos renais mais graves foram associados a um menor risco de recidiva.

Potenciais biomarcadores de doenças foram identificados no sangue e na urina, mas mais estudos são necessários antes de sua aplicação clínica. A estratificação de risco e o desenvolvimento de biomarcadores capazes de prever recidivas são fundamentais para personalizar a abordagem da terapia de manutenção.

O envolvimento sinusal, doença traqueobrônquica, pseudotumor orbital e doença pulmonar intersticial são manifestações particularmente desafiadoras da VAA, pois podem ser a única manifestação, dificultando o diagnóstico e o tratamento, pois podem causar danos significativos e irreversíveis. Os estudos dessas manifestações são limitados a séries de casos, fornecendo uma base de evidências limitada para recomendações.

A sinusite é comum no GPA. A avaliação por um otorrinolaringologista especialista é útil em pacientes com sinusite e suspeita de GPA, pois em até 40% deles a doença se limita aos seios paranasais e ao trato respiratório, podendo ser ANCA negativo.

Um especialista pode ajudar a diferenciar a doença sinusal ativa de outras lesões. Perfuração do septo nasal e nariz em sela são manifestações bem descritas de VAA, mas erosão óssea, congestão nasal persistente, crostas e epistaxe podem persistir após o tratamento adequado.

A distinção entre lesão e doença ativa é importante, pois o tratamento da lesão com imunossupressão pode aumentar desnecessariamente os riscos de infecção e outras complicações. Nenhum estudo investigou o regime de tratamento ideal para as manifestações rinossinusais, mas todos os agentes que foram investigados para induzir a remissão podem ser eficazes. Por outro lado, o tratamento tópico com solução salina e corticosteroides, como recomendado para sinusite crônica geral, pode ser útil.

Estenose subglótica, traqueobronquite e nódulos brônquicos são manifestações raras de GPA, mas causam morbidade substancial. As manifestações traqueobrônquicas geralmente não parecem relacionadas à atividade da doença em outros lugares e podem ocorrer durante a terapia imunossupressora, sugerindo que essas manifestações podem não responder à imunomodulação.

Em geral, os nódulos brônquicos são tratados com imunossupressão, mas o manejo da estenose subglótica é controverso.

Em uma série de casos de 21 pacientes, verificou-se que os glicocorticoides intralesionais e as dilatações realizadas durante um acompanhamento médio de 41 meses não resultaram em qualquer traqueostomia, uma melhora acentuada em relação aos relatórios anteriores. Em contraste, outras séries de casos de até 43 pacientes mostraram sucesso variável de imunossupressores (metotrexato, ciclofosfamida, rituximabe) combinados com prednisona.

A doença inflamatória orbital é difícil de tratar porque geralmente não responde totalmente à imunossupressão e as recidivas são comuns. Uma das maiores séries de casos, de 59 pacientes com massas orbitais, sugeriu melhores resultados com rituximabe em comparação com ciclofosfamida (resposta: 91% v 52%). No entanto, o pequeno tamanho da amostra do estudo e a natureza retrospectiva limitam a generalização desses achados.

A doença pulmonar intersticial é cada vez mais observada em associação com anticorpos MPO-ANCA com ou sem outras manifestações de VAA. Considerando que seu tratamento em pacientes com outras manifestações de VAA segue as abordagens típicas descritas acima, o manejo da doença e um teste ANCA positivo sem outras manifestações de VAA é incerto.

Em uma pequena série de casos que incluiu 36 pacientes, quase 20-30% dos pacientes com doença pulmonar intersticial e ANCA positivo desenvolveram VAA, especialmente aqueles positivos para MPO-ANCA.

Uma série de casos de 12 pacientes com pneumonia intersticial usual associada à positividade de ANCA relatou melhora na doença pulmonar intersticial com imunossupressão, mas outras séries não relataram benefício. Mais estudos de um subgrupo com VAA isolado são necessários. O papel do nintedanibe na doença pulmonar fibrótica associada a ANCA é de interesse, dada sua eficácia na fibrose pulmonar idiopática e esclerodermia pulmonar.

Sulfametoxazol-trimetoprima é um importante tratamento suplementar para prevenir a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) em pacientes com VAA. Embora não existam estudos randomizados para orientar a profilaxia de PCP, em pacientes com doença reumatológica, a American Thoracic Society sugere o tratamento de pacientes que receberam ≥20 mg de prednisona por ≥4 semanas, especialmente quando combinado com outro agente imunossupressor. Não há certeza se o sulfametoxazol-trimetoprima desempenha um papel na prevenção de recidivas de GPA. Sua eficácia não é considerada suficiente para uso em monoterapia.

Além de cálcio e vitamina D, mulheres na pós-menopausa e homens> 50 anos de idade que recebem prednisona equivalente a pelo menos 7,5 mg por ≥3 meses ou estão em alto risco de fraturas osteoporóticas maiores, devem receber tratamento com um bifosfonato ou outro agente. Finalmente, revisar e completar as vacinações apropriadas é de particular importância em pacientes com AAV.

A glomerulonefrite rapidamente progressiva e a doença pulmonar intersticial são duas manifestações de VAA que podem causar insuficiência irreversível de órgãos.

O transplante renal é seguro e eficaz em pacientes apropriadamente selecionados com doença renal em estágio terminal devido a VAA. Em pacientes com VAA e doença renal em estágio terminal que estão na lista de espera por um transplante, o transplante renal está associado a uma redução de 70% no risco de morte por todas as causas, em grande parte devido à redução do risco de morte para doenças cardiovasculares.

Embora as recomendações variem, pacientes com baixa taxa de filtração glomerular (<20 ml/min/1,73 m2) sem recuperação esperada devem ser avaliados como candidatos ao transplante, idealmente antes da diálise. A VAA deve estar em remissão por pelo menos 12 meses e o título de ANCA deve ser negativo antes do transplante. Em contraste com a doença renal, os resultados do transplante de pulmão para VAA são mal descritos.

VAA está associada a depressão e ansiedade, bem como a pior qualidade de vida em comparação com a população em geral. Essas diferenças geralmente persistem durante o período de remissão e destacam a dificuldade de lidar com os aspectos físicos e psicossociais de viver com VAA. Nenhum estudo avaliou as intervenções psicossociais em VAA.

O desenvolvimento de novos agentes e a otimização do uso de terapias existentes para VAA estão evoluindo rapidamente. Dado o reconhecimento da importância da via do complemento na patogênese do VAA, vários agentes direcionados contra o produto C5a do VAA estão sendo estudados. A ativação do complemento está sendo estudada, incluindo um estudo de fase III do avacopan, um inibidor do receptor C5a oral, para indução da remissão.

Estudos de duas fases, CLEAR e CLASSIC, mostraram a eficácia potencial do avacopan para induzir a remissão, combinado com rituximabe ou ciclofosfamida. O estudo CLEAR sugerido mostrou que o avacopan pode diminuir drasticamente o efeito dos esteroides, o que seria um grande avanço. O IFX-1, um anticorpo monoclonal direcionado ao C5a, está sendo estudado em ensaios de fase II. Além de complementar os alvos da via, um ensaio de fase III está estudando o abatacepte, um antagonista da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos, para GPA não grave.

A dose ideal e a duração do tratamento com glicocorticoides continuam sendo uma área ativa de pesquisa, tanto na indução da remissão quanto na sua manutenção. Uma base de evidências crescente sugere que uma abordagem de tratamento personalizado com VAA pode ser possível. A identificação ideal de estratégias que equilibram os eventos adversos e o custo da terapia de manutenção com a morbidade associada à doença ativa e ao tratamento é uma área crítica de pesquisas futuras.

Em particular, estudos de indução e manutenção de remissão, estratificados por tipo de ANCA, que podem elucidar se pacientes PR3-ANCA positivos e MPO-ANCA positivos respondem de forma diferente ao tratamento. Estudos adicionais de VAA grave são necessários para avaliar a eficácia dentre as opções de tratamento menos tóxicas.

A Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) e a Sociedade Britânica de Reumatologia (BSR) publicaram diretrizes sobre o gerenciamento de VAA. Notavelmente, ambos foram escritos antes da publicação de vários estudos importantes recentes, portanto, suas recomendações devem ser interpretadas com cautela. Existe um acordo geral entre os dois guias.

Ambos refletem o aumento das opções terapêuticas que os médicos têm para a indução e manutenção da remissão de VAA. As diretrizes recomendam a exposição prolongada a glicocorticoides, o que permanece controverso. Essas diretrizes enfatizam a necessidade de rastrear rotineiramente os pacientes quanto a toxicidades relacionadas a doenças e ao tratamento, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes e hipogamaglobulinemia.

O manejo do VAA evoluiu consideravelmente nas últimas décadas, um período caracterizado por melhorias substanciais nos resultados, incluindo resultados renais e sobrevida global.

À medida que o conhecimento da patogênese da VAA cresce, também crescem as opções terapêuticas, especialmente aquelas com potencial para reduzir substancialmente a exposição aos glicocorticoides.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti