La anemia es una complicación prevalente y grave en niños con enfermedad renal crónica (ERC). La fisiopatología de la anemia en esta población es multifactorial, impulsada principalmente por la deficiencia de eritropoyetina (EPO) y de hierro y otros factores contribuyentes, como la inflamación, el estrés oxidativo y las deficiencias nutricionales.

La EPO, una hormona producida principalmente por los riñones, es crucial para estimular la producción de glóbulos rojos (GR) en la médula ósea. Sin embargo, sus niveles suelen ser inadecuados en la ERC.

La prevalencia de anemia aumenta con la progresión de la ERC. Esta afección no solo conduce a una disminución de los niveles de hemoglobina, sino que también se asocia con una mayor morbilidad.

Específicamente, el 60 % de los niños con ERC G2 presentan anemia, mientras que esta cifra supera el 80 % en los niños con ERC G5 que no se someten a diálisis.

Los niveles bajos de hemoglobina se correlacionan con diversas manifestaciones clínicas, como fatiga, palidez, depresión, deterioro de la función cognitiva y anorexia. La anemia se asocia con un aumento en las tasas de transfusiones sanguíneas y hospitalizaciones.

Reconociendo este problema, las directrices de la Iniciativa de Calidad de Resultados de la Enfermedad Renal (KDOQI) y la Iniciativa de Enfermedad Renal: Mejora de los Resultados Globales (KDIGO) proporcionan un marco para la evaluación y el manejo de la anemia en la ERC, enfatizando la necesidad de estrategias de tratamiento individualizadas.

La KDOQI estableció en 2006 unas directrices para abordar la evaluación y el manejo de la anemia en pacientes con ERC. Las mismas fueron actualizadas en 2012 para incorporar los criterios de anemia de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que están estratificados por edad y sexo.

Según estos criterios, la anemia se define como un nivel de hemoglobina <11 g/dl en niños de 0,5 a 5 años. Para los niños de 5 a 12 años, el umbral es <11,5 g/dl, mientras que, para los adolescentes de 12 a 15 años, la anemia se define como un nivel de hemoglobina inferior a 12 g/dl. En mayores de 15 años, el umbral de hemoglobina para la anemia es de 13 g/dl en niños y de 12 g/dl en niñas.

La anemia puede atribuirse a diversos factores que pueden afectar significativamente la producción y la función de los GR, lo que conduce a una etiología multifactorial:

> Deficiencia de eritropoyetina. La EPO, producida principalmente por los riñones, estimula la producción de GR en la médula ósea. En la ERC, la función renal reducida conduce a niveles más bajos de EPO, lo que contribuye a la anemia.

> Deficiencia de hierro. Es una de las causas más comunes de anemia, especialmente en pacientes con ERC, donde la absorción de hierro puede verse afectada y la demanda de hierro aumenta, debido a la reducción de la eritropoyesis.

> Pérdida de sangre e inflamación. La pérdida crónica de sangre, ya sea de origen gastrointestinal o por extracciones de sangre frecuentes en el ámbito clínico, puede exacerbar la anemia. La inflamación también desempeña un rol importante, ya que puede provocar el secuestro de hierro y la inhibición de la eritropoyesis a través de la acción de citocinas.

> Estrés oxidativo y hemólisis. El estrés oxidativo puede dañar los glóbulos rojos, provocando su ruptura prematura, mientras que las afecciones que promueven la hemólisis contribuyen aún más a la anemia.

> Deficiencias vitamínicas y desnutrición. Las deficiencias de vitaminas, como la B12 y el folato, pueden provocar anemia macrocítica. La desnutrición, especialmente en poblaciones con acceso limitado a alimentos ricos en nutrientes, complica aún más el cuadro clínico.

> Hiperparatiroidismo y toxicidad por aluminio. El hiperparatiroidismo secundario en la ERC puede afectar negativamente la eritropoyesis, mientras que la toxicidad por aluminio puede provocar supresión de la médula ósea y anemia.

> Medicamentos. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II), si bien son beneficiosos para la salud cardiovascular en la ERC, también puede influir en los niveles de hemoglobina.

Para evaluar con precisión la anemia, es necesaria una evaluación exhaustiva que incluya un hemograma completo, índices eritrocitarios, recuento de reticulocitos y parámetros de hierro, como ferritina sérica, saturación de transferrina (TSAT), contenido de hemoglobina reticulocitaria y presencia de glóbulos rojos hipocrómicos.

Un volumen corpuscular medio (VCM) bajo con una amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) normal puede indicar anemia por enfermedad crónica, que se observa comúnmente en pacientes con ERC y que se caracteriza por una respuesta a la inflamación crónica, donde el hierro se secuestra del torrente sanguíneo.

> Regulación de la eritropoyetina. El gen de la EPO, ubicado en el cromosoma 7, desempeña un rol fundamental en la regulación de la producción de GR. Su expresión está controlada por factores inducibles por hipoxia (FIH), en particular el HIF-1α, que se activan en condiciones de bajo oxígeno. Cuando esto ocurre, el HIF-1α dimeriza con el HIF-1β y se transloca al núcleo, donde se une a los elementos de respuesta a la hipoxia del potenciador de la EPO, lo que provoca su activación transcripcional. Por el contrario, en condiciones de normoxia, las enzimas prolil hidroxilasas hidroxilan HIF-1α, marcándolo para su degradación proteasómica. Esta regulación dinámica garantiza que la producción de EPO se ajuste con precisión a las necesidades de oxígeno del organismo. Además de la hipoxia, otros factores como GATA2 y NF-kB pueden inhibir la expresión de EPO al unirse al promotor de la EPO. Esta compleja regulación destaca cómo diversos estados fisiológicos y patológicos pueden influir en la producción de EPO.

> Terapia con eritropoyetina. La aplicación terapéutica de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) ha sido significativa en el tratamiento de la anemia de la ERC. Casi el 90 % de los pacientes pediátricos en diálisis reciben terapia con EPO humana recombinante (rhEPO). Su dosificación depende de factores como la edad del paciente y el tipo de diálisis.

> Terapia con darbepoetina. La darbepoetina alfa es una forma glicosilada de EPO con una vida media más larga, lo que permite una dosificación menos frecuente, con mejor estabilidad y biodisponibilidad. No debe administrarse con una frecuencia mayor a cada 2 a 4 semanas. Una consideración importante es la monitorización de los aumentos rápidos en los niveles de hemoglobina. Si esta aumenta más de 1 g/dl en 2 semanas, se recomienda una reducción de la dosis de al menos un 25 % para prevenir posibles complicaciones.

Una compleja interacción de factores conduce a la deficiencia de hierro en la ERC. Estos niños a menudo enfrentan limitaciones dietéticas para controlar su afección, lo que puede conducir a una ingesta oral inadecuada de hierro.

Los pacientes sometidos a hemodiálisis experimentan pérdida de sangre, no solo por el mismo proceso, sino también por las frecuentes extracciones de sangre y, ocasionalmente, por sangrado gastrointestinal, lo que puede agotar las reservas de hierro.

La desnutrición y la inflamación asociadas con la ERC pueden dificultar la absorción de hierro. Además, el uso de quelantes de fósforo puede deteriorar aún más su absorción en el tracto gastrointestinal.

La estimulación de la eritropoyesis por los AEE aumenta la demanda de hierro. Sin embargo, la capacidad del organismo para proporcionar la cantidad adecuada puede ser insuficiente, lo que resulta en una deficiencia funcional de hierro, incluso cuando las reservas corporales totales de hierro son normales.

La hepcidina es una hormona clave producida por el hígado que regula la homeostasis sistémica del hierro. En la ERC, los niveles de hepcidina suelen ser más altos debido a la inflamación y pueden aumentar aún más a medida que la ERC progresa.

Los niveles elevados de hepcidina inhiben la absorción de hierro en el intestino y su liberación por los macrófagos, lo que retiene el hierro dentro de las células y lo inhabilita para la eritropoyesis.

La hepcidina se une a la ferroportina, el principal canal de exportación de hierro en enterocitos y macrófagos, lo que provoca su degradación. Esta acción disminuye eficazmente la cantidad de hierro que entra en la circulación, lo que agrava la anemia en la ERC.

Para controlar eficazmente la anemia en pacientes con ERC, las guías KDOQI y KDIGO recomiendan mantener la ferritina sérica por encima de 100 ng/mL y la TSAT por encima del 20 %. Esto garantiza una adecuada disponibilidad de hierro mientras se reciben AEE.

> Preparaciones orales de hierro. Si bien pueden ser eficaces, su contenido de hierro elemental varía significativamente entre formulaciones. Muchos pacientes con ERC, especialmente aquellos en hemodiálisis, pueden no tolerar bien el hierro oral debido a hemorragias gastrointestinales, lo que lleva a una preferencia por la administración IV.

> Terapia con hierro intravenoso. Es el método preferido para pacientes en hemodiálisis y también puede utilizarse en pacientes seleccionados en diálisis peritoneal y en aquellos con ERC cuando el hierro oral es insuficiente. Las preparaciones incluyen gluconato férrico y hierro sacarosa, que son seguros y eficaces para su uso en niños.

> Tipos de deficiencia de hierro. Es crucial distinguir el bloqueo reticuloendotelial (BRE) de la deficiencia funcional de hierro. El BRE se caracteriza por niveles bajos de TSAT y hierro sérico, pero con ferritina normal o elevada. Esto indica hierro atrapado por la inflamación, lo que resulta en una respuesta deficiente al hierro intravenoso. La deficiencia funcional de hierro también se presenta con niveles bajos de TSAT y hierro sérico, pero la ferritina suele estar normal o aumentada. En este caso, el hierro está presente, pero es insuficiente para las elevadas demandas eritropoyéticas. Por lo tanto, la administración de hierro IV puede aumentar significativamente los niveles de hemoglobina y disminuir los requerimientos de AEE.

Varios estudios destacados indicaron que alcanzar un nivel de hemoglobina >11 g/dl con AEE en pacientes con ERC se asocia con un mayor riesgo de muerte, eventos cardiovasculares graves y accidente cerebrovascular. Ningún ensayo ha establecido definitivamente un nivel objetivo de hemoglobina, una dosis de AEE o una estrategia de dosificación que mitigue estos riesgos, lo que subraya la complejidad del uso de AEE y la necesidad de un escrutinio continuo para equilibrar sus beneficios con los posibles riesgos cardiovasculares. Por lo tanto, el etiquetado actual de los AEE ha cambiado hacia una dosificación individualizada, recomendando el uso de la dosis efectiva más baja para reducir la necesidad de transfusiones de GR.

Las directrices KDIGO sugieren iniciar el tratamiento con AEE en pacientes con ERC cuando los niveles de hemoglobina desciendan por debajo de 9 g/dl en adultos en diálisis y desaconsejando mantener concentraciones de hemoglobina > 11,5 g/dl debido a los resultados adversos asociados.

En pacientes pediátricos, los estudios observacionales indican que los niveles de hemoglobina por debajo de 11 g/dl se correlacionan con un aumento de la mortalidad, lo que lleva a KDIGO a recomendar un rango de hemoglobina objetivo de 11 a 12 g/dl para esta población.

La anemia en la ERC es un problema multifacético que afecta significativamente la salud y la calidad de vida del paciente. Un manejo eficaz requiere una comprensión integral de los factores subyacentes que contribuyen a la anemia, incluyendo las deficiencias de EPO y hierro, la inflamación y los efectos de los medicamentos.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol