El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno psiquiátrico común que se caracteriza por falta de atención, impulsividad e hiperactividad. En muchos países se recomienda el abordaje farmacológico como tratamiento de primera línea y su prescripción aumentó considerablemente, tanto en niños como en adultos.

Aunque la eficacia de los medicamentos para el TDAH se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y otras investigaciones, sigue habiendo inquietudes con respecto a su posible seguridad cardiovascular. Metanálisis han informado aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial asociados con los medicamentos para el TDAH.

Como los ECA suelen evaluar efectos a corto plazo, sigue siendo incierto en qué medida los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca asociados con la medicación para el TDAH conducen a enfermedad cardiovascular (ECV) clínicamente significativa. Examinar este riesgo es importante, dado que las personas con TDAH, independientemente de si reciben tratamiento o no, enfrentan un riesgo elevado de ECV. Además, una gran proporción de personas jóvenes con TDAH continúa presentando síntomas perjudiciales en la edad adulta, lo que requiere el uso prolongado de medicación.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre el uso acumulativo de medicamentos para el TDAH y el riesgo de ECV, mediante el uso de registros sanitarios nacionales de Suecia.

Se realizó un estudio de casos y controles anidado de todas las personas residentes en Suecia, de 6 a 64 años, que recibieron un diagnóstico incidental de TDAH o dispensación de medicación para el TDAH entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2020.

Las personas con prescripciones de medicamentos para el TDAH para otras indicaciones y las que emigraron, murieron o tenían antecedentes previos de ECV fueron excluidas. Se seleccionaron, aleatoriamente, hasta 5 controles sin ECV para cada caso con ECV.

La cohorte del estudio estuvo compuesta por 278 027 personas con TDAH de 6 a 64 años de edad. La tasa de incidencia de ECV fue de 7,34 por 1000 personas-año.

Después de aplicar los criterios de exclusión y emparejamiento, el análisis incluyó 10 388 casos (mediana [RIC] de edad al inicio, 34,6 [20,0-45,7] años; 6154 hombres [59,2 %]) y 51 672 controles emparejados (mediana [RIC] de edad al inicio, 34,6 [19,8-45,6] años; 30 601 hombres [59,2 %]). La mediana (RIC) de seguimiento en ambos grupos fue de 4,1 (1,9-6,8) años.

Los tipos más comunes de ECV fueron hipertensión (4210 casos [40,5 %]) y arritmias (1310 casos [12,6 %]). En general, los casos tenían tasas más altas de comorbilidades somáticas y psiquiátricas y un nivel más bajo de logros educativos en comparación con los controles.

Una proporción similar de casos (83,9 %) y controles (83,5 %) utilizaron medicación para el TDAH durante el seguimiento, siendo el metilfenidato el fármaco más dispensado, seguido de atomoxetina y lisdexanfetamina. Una mayor duración acumulada del uso de medicación para el TDAH se asoció con un mayor riesgo de ECV en comparación con la falta de uso (0 a ≤ 1 año: ORa, 0,99 [IC 95 %, 0,93-1,06]; 1 ​​a ≤ 2 años: ORa, 1,09 [IC 95 %, 1,01-1,18]; 2 a ≤ 3 años: ORa, 1,15 [IC 95 %, 1,05-1,25]; 3 a ≤ 3 años: ORa, 1,15 [IC 95 %, 1,05-1,25]; ≤ 5 años: ORa, 1,27 [IC 95 %, 1,17-1,39]; y > 5 años: ORa, 1,23 [IC 95 %, 1,12-1,36]).

A lo largo de todo el seguimiento, cada aumento de 1 año en el uso de medicamentos para el TDAH se asoció con un aumento del 4 % en el riesgo de ECV (ORa, 1,04 [IC 95 %, 1,03-1,05]), y el aumento correspondiente durante los primeros 3 años fue del 8 % (ORa, 1,08 [IC 95%, 1,04-1,11]). Se observaron resultados similares al examinar a niños o jóvenes y adultos por separado, y también por sexo.

El riesgo de ECV asociado con cada año de uso de medicación para el TDAH aumentó con dosis diarias definidas (DDD) en promedio más altas. El riesgo fue significativo solo entre personas con una dosis media ≥ 1,5 veces la DDD. Entre personas con una DDD media > 2, cada aumento anual en el uso de medicación se asoció con un aumento del 5 % del riesgo de ECV.

Al examinar el riesgo de ECV específicas, se halló que el uso prolongado de medicación para el TDAH (en comparación con no usarla) se asoció con un mayor riesgo de hipertensión (ORa, 1,72 [IC 95 %, 1,51-1,97] durante 3 a ≤ 5 años; ORa, 1,80 [IC 95 % 1,55-2,08] durante > 5 años), así como con enfermedad arterial (ORa, 1,65 [IC 95 %, 1,11-2,45] durante 3 a ≤ 5 años; AOR, 1,49 [IC 95 % 0,96-2,32] durante > 5 años).

Sin embargo, no se observó ningún aumento significativo del riesgo de arritmias, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, enfermedad tromboembólica o enfermedad cerebrovascular. Además, el uso prolongado de metilfenidato se asoció con un mayor riesgo de ECV (ORa, 1,20 [IC 95 %, 1,10-1,31] durante 3 a ≤ 5 años; ORa, 1,19 [IC 95 %, 1,08-1,31]) durante > 5 años). La lisdexanfetamina también se asoció con un riesgo elevado de ECV (ORa, 1,23 [IC 95 %, 1,05-1,44] durante 2 a ≤ 3 años; ORa, 1,17 [IC 95 %, 0,98-1,40] durante >3 años), mientras que el ORa para el uso de atomoxetina fue significativo solo durante el primer año de uso (1,07 [IC 95 % 1,01-1,13]).

En los análisis de sensibilidad, se observó un patrón similar de estimaciones cuando el análisis se restringió a los usuarios de medicamentos para el TDAH. Se halló un riesgo significativamente mayor de ECV cuando se comparó el uso de medicamentos para el TDAH durante 1 año o menos con el uso durante 3 a 5 años o menos o para el uso durante más de 5 años.

Al evaluar el uso de medicamentos para el TDAH durante todo el período de seguimiento y en comparación con el no uso, el patrón de estimaciones fue similar al del análisis principal. El análisis que incluyó las muertes por causas cardiovasculares como resultado combinado también tuvo resultados similares a los del análisis principal.

Este amplio estudio de casos y controles anidados halló un mayor riesgo de ECV incidental asociado con el uso de medicamentos para el TDAH a largo plazo, y el riesgo aumentó con el aumento de la duración del uso de la medicación. Esta asociación fue estadísticamente significativa tanto para niños y jóvenes como para adultos, así como para mujeres y hombres.

Los principales contribuyentes a la asociación entre el uso prolongado de medicamentos para el TDAH y el riesgo de ECV fue un mayor riesgo de hipertensión y enfermedad arterial. El mayor riesgo también se asoció con el uso de medicamentos estimulantes.

Se observó que las personas con uso prolongado de medicamentos para el TDAH tenían un mayor riesgo de ECV incidental de tipo dosis-respuesta en los primeros 3 años de uso acumulado.

Para el conocimiento de los autores, pocos estudios han investigado la asociación entre el uso de medicación para el TDAH a largo plazo y el riesgo de ECV con un seguimiento de más de 2 años. Los únicos 2 estudios con seguimiento a largo plazo (mediana, 9,5 y 7,9 años) hallaron un riesgo promedio 2 y 3 veces mayor de ECV con el uso de medicación para el TDAH, en comparación con el no uso durante el período del estudio, aunque uno incluyó solo niños y en el otro los participantes no eran la población general de personas con TDAH.

Los resultados del estudio actual sugieren que el riesgo de ECV asociado con el uso de medicamentos para el TDAH (riesgo 23 % mayor para >5 años de uso) es menor que lo informado previamente. Además, el riesgo aumentado se estabilizó después de los primeros años de uso de medicamentos y persistió durante el período de seguimiento de 14 años.

La asociación entre el uso de medicamentos para el TDAH y la ECV fue significativa para la hipertensión y la enfermedad arterial, pero no se observó relación con otros tipos de eventos cardiovasculares. Solo un estudio previo examinó la asociación entre el uso de medicamentos para el TDAH y la hipertensión arterial, hallando un riesgo aumentado, aunque no significativo. Además, el aumento de la presión arterial asociado con el uso de medicamentos para el TDAH ha sido bien documentado. También se identificó un mayor riesgo de enfermedad arterial.

Se necesita más investigación sobre las posibles implicaciones de los medicamentos para el TDAH en los perfiles lipídicos de los individuos. La ausencia de una asociación entre el uso de medicamentos para el TDAH y las arritmias en el presente estudio no descarta un mayor riesgo de arritmias leves o subclínicas. Los síntomas, como las palpitaciones y la taquicardia sinusal, no se codifican rutinariamente como diagnósticos de arritmia.

Con respecto a los tipos de medicación para el TDAH, los hallazgos de este estudio sugirieron que el aumento de la duración acumulada del uso de metilfenidato y lisdexanfetamina se asoció con una incidencia aumentada de ECV, mientras que la asociación para atomoxetina fue estadísticamente significativa solo para el primer año de uso.

Los autores observaron que la asociación entre la duración acumulada del uso de medicamentos para el TDAH y la ECV era similar en mujeres y hombres. Sin embargo, investigaciones previas hallaron estimaciones puntuales más altas en mujeres, aunque no fueron estadísticamente significativas. Las investigaciones han indicado que las mujeres diagnosticadas con TDAH pueden demostrar diferentes patrones de comorbilidad y potencialmente tener diferentes respuestas a los medicamentos estimulantes en comparación con los hombres.

Puntos fuertes y limitaciones

Un punto fuerte de este estudio es que los datos sobre las prescripciones y los diagnósticos se registraron de forma prospectiva, por lo que los datos no se vieron afectados por el sesgo de recuerdo. Sin embargo, podría haber una subestimación de los diagnósticos cardiovasculares en los registros utilizados, puede haberse producido una clasificación errónea de la exposición, y no se examinó el riesgo de ECV entre personas con ECV preexistente.

Los resultados de este estudio de casos y controles basado en población con un seguimiento longitudinal de 14 años sugirieron que el uso a largo plazo de medicamentos para el TDAH se asocia con un mayor riesgo de ECV, especialmente hipertensión arterial y enfermedad arterial, y el riesgo es mayor para los medicamentos estimulantes.

Los datos ponen de relieve la importancia de sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos al tomar decisiones de tratamiento sobre el uso a largo plazo de medicamentos para el TDAH. Los médicos deben estar atentos al monitoreo de los pacientes, en particular, entre aquellos que reciben dosis más altas.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol