Introducción

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se asocia con aumento del tono simpático y deterioro de la función barorrefleja. Se ha informado que los inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como la simvastatina (SIM), normalizan el tono simpático y la regulación refleja cardíaca y restauran el equilibrio simpaticovagal en conejos con IC inducida por marcapasos. También se comunicó que las especies reactivas de oxígeno derivadas de NAD(P)H oxidasa inducida por la angiotensina (Ang) II desempeñan un papel importante en la regulación central de la actividad autonómica y la función cardiovascular en estados fisiológicos y patológicos.

La hipótesis de los autores señaló que la SIM ejerce su efecto beneficioso sobre el flujo de salida simpático y la regulación del reflejo cardiovascular en la ICC mediante la regulación descendente central de la Ang II y, por lo tanto, de los mecanismos superóxidos. El objetivo principal de este estudio consistió en investigar los efectos y mecanismos del tratamiento con SIM en conejos con ICC sobre la actividad nerviosa simpática, la función barorrefleja, los recetores de la Ang II tipo 1 (AT 1), la expresión de la NAD(P)H oxidasa y la función cardíaca.

Material y métodos

Se estudiaron 34 conejos machos New Zealand White con un peso de 3.2 a 4.1 kg. Los animales fueron asignados a un grupo normal (n = 13), en el que fueron subdivididos en un subgrupo control vehículo (normal-VEH, n = 6) y un subgrupo SIM (normal-SIM, n = 7); y un grupo de ICC inducido por marcapasos (n = 23), en el que fueron divididos en un subgrupo control vehículo (ICC-VEH, n = 6), un subgrupo con SIM (ICC-SIM, n = 9) y otro con SIM más infusión intracerebroventricular (ICV) de Ang II (ICC-SIM-Ang II, n = 8). La ICC experimental se produjo por taquicardia ventricular crónica. La infusión ICV de Ang se realizó mediante una cánula conectada a una bomba durante 7 días. La función cardíaca se midió mediante la utilización de ecocardiografía. La respuesta presora a la Ang II central y la actividad simpática renal (ASR) fueron evaluadas mediante un bolo ICV de Ang II. Al final del experimento, los conejos fueron sacrificados para su estudio.

Resultados

El grupo con ICC exhibió, en forma significativa, una mayor relación entre el peso húmedo del pulmón y el peso corporal, y valores superiores de frecuencia cardíaca, presión de fin de diástole (PFD) del ventrículo izquierdo (VI), diámetro sistólico del VI, diámetro de fin de diástole del VI y resistencia periférica total (RPT), y una menor fracción de eyección y gasto cardíaco comparado con los normales. Por otro lado, el grupo ICC-SIM mostró una relación significativamente menor entre el peso húmedo del pulmón y el peso total, PFDVI, diámetro sistólico del VI y RPT y una mayor fracción de eyección y gasto cardíaco que el grupo ICC-VEH. Sin embargo, el grupo ICC-SIM-Ang II tuvo un mayor peso corporal, relación pulmón húmedo a peso corporal, PFDVI y RPT que el grupo ICC-SIM. No se observaron cambios significativos entre los grupos normales-SIM comparados con los normales-VEH.

Los animales con IC presentaron una mayor ASR que los normales, que descendió en el grupo ICC-SIM e igualó a los normales. Además, la ASR del grupo ICC-SIM fue más baja que la del grupo ICC-VEH, y la del grupo ICC-SIM-Ang II fue mayor que la del grupo ICC-SIM.

El grupo ICC-VEH presentó un aumento de la respuesta presora y excitatoria simpática al bolo de Ang II comparada con los normales, que fue menor en el grupo ICC-SIM. Este grupo también mostró una restauración del control barorreflejo de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, esta restauración fue revertida por la infusión crónica ICV de Ang II.

En el grupo ICC-SIM se observó una disminución de la expresión del ARNm para el receptor AT 1. En el grupo ICC-SIM-Ang II, la expresión de ARNm para el receptor AT 1 y NAD(P)H oxidasa en la médula rostral ventrolateral (MRVL) aumentó comparada con el grupo ICC-SIM a casi el mismo nivel del grupo ICC-VEH. Además, la expresión de ARNm para el receptor AT 1 y de las subunidades de la NAD(P)H oxidasa en la médula ventrolateral dorsal (MRVL) del grupo normal-SIM no mostró diferencias significativas comparadas con los normal-VEH.

El grupo ICC-SIM exhibió una disminución del 44.5% en la expresión de la proteína del receptor AT 1. En el grupo ICC-SIM-Ang II la expresión de la proteína del receptor AT 1 y de la subunidad NAD(P)H oxidasa en la MRVL aumentó comparada con el grupo ICC-SIM y fue similar al grupo ICC-VEH.

El anión superóxido descendió en la MRVL del grupo ICC-SIM comparado con el grupo ICC-VEH. Sin embargo, el nivel de este anión fue mayor en la MRVL en el grupo ICC-SIM-Ang II comparado con el grupo ICC-SIM.

Discusión

El presente estudio, señalan los autores, confirma observaciones propias anteriores realizadas en conejos con ICC, referidas a que la expresión del ARNm y de la proteína del receptor AT 1 y las subunidades de la NAD(P)H en la MRVL se encuentran reguladas en forma ascendente y concomitante con la producción local elevada de O2- dependiente de NAD(P)H. También se confirmó que el tratamiento con SIM normalizó el flujo de salida simpático y la regulación barorrefleja de la función cardiovascular en esta enfermedad. Este estudio demuestra que, en la ICC, el tratamiento con SIM produce una regulación descendente del ARNm y de la proteína del receptor AT 1 y de NAD(P)H oxidasa, concomitante con la disminución de la producción local de O2- en la MRVL. Esto acompañó una ASR basal reducida, respuesta de la Ang II central y función barorrefleja normalizadas, mejoría de la función cardíaca y disminución de la RPT.

Los autores proponen que la regulación descendente en la expresión del receptor AT 1 inducido por SIM en la MRVL es una de las primeras etapas esenciales para los beneficios observados de la SIM sobre la función autonómica en este modelo experimental de ICC. Estos datos sugieren que esos mecanismos contribuyen a la inhibición del flujo de salida simpático y a la normalización de la función barorrefleja arterial en la ICC. Además se observó una relación positiva entre expresión de receptores AT 1, expresión de subunidades de NAD(P)H, generación de superóxido y actividad simpática en la ICC y luego de la infusión central de Ang II. Esta asociación deletérea se puede revertir con la administración crónica de estatinas.

También se halló que el tratamiento con SIM aumentó la fracción de eyección y el gasto cardíaco, disminuyó la PFDVI, diámetro sistólico del VI y la RPT y descendió la relación de peso húmedo del pulmón con el peso corporal, lo que indica que la SIM mejora el rendimiento cardíaco al reparar la función sistólica del VI en el modelo actual de ICC. Los mecanismos exactos subyacentes para esas propiedades de las estatinas es desconocido pero puede estar involucrada una mejoría en el metabolismo energético miocárdico mediado por óxido nítrico, regulación descendente de los marcadores de inflamación, mejoría de la función endotelial y modulación del remodelado del VI. El presente estudio sugiere que la SIM podría mejorar el gasto cardíaco al disminuir la RPT mediante la inhibición del flujo de salida simpático.

Se observó que la SIM mejoró la función cardíaca y normalizó la ASR. No queda claro si la mejoría de la función cardíaca fue inducida por una normalización de la actividad nerviosa simpática o si la normalización de la actividad nerviosa se debió a la mejoría de la función cardíaca luego del tratamiento con estatinas. Sin embargo, de los datos obtenidos por la infusión de Ang II, se extrae que la mejoría de la función cardíaca posiblemente la determinó la normalización de la función autonómica.

Conclusiones

Estos resultados demuestran que el tratamiento con SIM en la ICC inducida por marcapasos produjo un descenso en la expresión del receptor AT 1 y de la NAD(P)H oxidasa y redujo la producción de O2- dependiente de NAD(P)H en la MRVL. Los hallazgos explican la disminución en el flujo de salida simpático y, parcialmente, la recuperación del control reflejo barorreceptor arterial de la frecuencia cardíaca y la ARS producido por la SIM en este estado patológico. Por último, los datos de este estudio demuestran una mejoría importante en la función cardíaca en los animales con ICC tratados con SIM que, en parte, puede deberse a los efectos de la SIM sobre la actividad nerviosa simpática.