El virus varicela-zoster (VZV) causa varicela en niños sanos e inmunosuprimidos. Luego de la primoinfección, permanece latente en las raíces ganglionares dorsales y puede reactivarse causando herpes zoster (HZ) en inmunocomprometidos, con una tasa 7 a 20 veces mayor en niños con HIV que en no infectados. El efecto de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART) en la incidencia y curso del HZ permanece poco claro. Un estudio multicéntrico encontró que la introducción del HAART provocó un descenso mayor del 50% en la incidencia de HZ. Sin embargo, otros estudios sugieren que el HZ podría ser una enfermedad de reconstitución inmune resultante de la respuesta inmune hiperactiva que ocurre al inicio del tratamiento antirretroviral en inmunosuprimidos severos.
En 1999, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización extendieron las recomendaciones de vacunación para VZV a niños con HIV asintomáticos o con inmunosupresión leve. Al momento, la magnitud de la reducción de la enfermedad por VZV en estos niños es desconocida, como así también el efecto protector de la vacuna.
Los estudios que evaluaron los factores de riesgo asociados con HZ han encontrado resultados conflictivos. Aunque la mayoría encontró que un recuento bajo de células CD4 está asociado con un riesgo mayor de HZ, un estudio reciente en pacientes adultos con HIV indicó que esta situación podría ocurrir con un nivel intermedio de células CD4. Esta observación no ha sido confirmada en niños. La relación entre carga viral de HIV y HZ es todavía poco clara.
El objetivo primario de este estudio fue determinar el cambio en la incidencia de HZ en niños y adolescentes con HIV adquirido en forma perinatal durante 3 períodos de tiempo, elegidos en base a la introducción del HAART en 1996 y de la vacuna contra VZV en 1999. Los objetivos secundarios incluyeron la determinación de los factores de riesgo para episodios iniciales de HZ y la evaluación del impacto de la vacunación rutinaria para VZV en niños con HIV.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio
Se realizó un estudio retrospectivo con una cohorte del Servicio de HIV del Hospital de Niños de Philadelphia. El mismo provee cuidados primarios y especiales para lactantes, niños y adolescentes infectados con HIV en forma perinatal. Se utilizó la base de datos de las historias clínicas de todos los pacientes ingresados a partir de 1990.
Selección de los participantes
Fueron elegibles para el estudio los pacientes con ≥ 2 consultas ambulatorias en un año calendario entre el 1º de setiembre de 1989 y el 1º de setiembre de 2006. Fueron excluidos los pacientes con infección por HIV adquirida por contacto sexual o transfusión sanguínea.
Definiciones del estudio
Se definió primoinfección por VZV (varicela) como el episodio de lesiones vesiculosas en múltiples dermatomas diagnosticado por un médico. El HZ fue definido como rash vesicular unilateral localizado en un dermatoma sin otra causa identificable. El HAART fue definido como consumo de ≥ 3 agentes antirretrovirales de ≥ 2 clases. El uso de regímenes de monodrogas o esquemas dobles se registró y analizó como una categoría separada del HAART.
Las complicaciones relacionadas con la varicela (dentro de los 30 días de aparición de la enfermedad) incluyeron: diseminación (neumonía, encefalitis), compromiso oftalmológico o neurológico, infección bacteriana secundaria o recrudescencia del rash vesicular.
Recolección de datos y análisis
Para cada episodio clínico (primoinfección, HZ, HZ recurrente, vacunación y periodo crítico) se recolectaron datos demográficos, títulos de Inmunoglobulina G anti VZV (IgG antiVZV), tratamiento antirretroviral y duración, recuento y porcentaje de CD4, niveles de ARN viral en plasma, clasificación clínica del CDC de la enfermedad y uso de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o terapia con inmunoglobulina específica para VZV (IgVZV).
Las tasas de incidencia fueron calculadas para 3 periodos de tiempo: 1989-1996, 1997-1999 y 2000-2006. De los 71 casos de primoinfección por VZV y 29 casos de HZ, 21 (29,6%) y 5 (17%) respectivamente, ocurrieron antes de iniciar el seguimiento en el lugar del estudio, por lo tanto no se incluyeron en los cálculos de incidencia.
Se evaluó el desarrollo de HZ en el grupo de pacientes con varicela previa documentada, y los datos clínicos y de laboratorio de aquellos con primoinfección por VZV. Se recolectaron también los datos de los pacientes al momento de su muerte o bien del día de cierre del estudio. Los detalles clínicos de la primoinfección por VZV de 8 (27%) de los 29 pacientes con HZ de la cohorte eran desconocidos, por lo tanto los mismos fueron excluidos.
Se estimó además el periodo de supervivencia libre de HZ, analizando datos del 1ª episodio de HZ, muerte o última visita médica. Este periodo se comparó entre los subgrupos de pacientes sobre la base de la presencia o ausencia del HAART.
Resultados
Características de la población en estudio
De los 260 pacientes con ≥ 2 visitas ambulatorias en un año calendario, 4 fueron excluidos por adquirir HIV por vía sanguínea o contacto sexual. Los pacientes restantes (99%) seguidos durante 1761 personas/año fueron incluidos en el análisis. El 17,7% (63 pacientes) murieron durante el periodo de estudio.
Datos de incidencia
La incidencia de primoinfección por VZV fue de 40,9 por 1000 personas/año y el 4% presentó recrudescencia de la enfermedad dentro del mes de iniciado el cuadro. Recibieron ≥ 1 dosis de vacuna contra VZV 57 pacientes, los cuales fueron seguidos por 224 personas/año. La media de seguimiento por persona luego de la vacunación fue de 3.1 años. La incidencia de varicela en pacientes vacunados fue de 22.3 por 1000 personas/año. Cinco pacientes desarrollaron enfermedad por VZV luego de la vacunación; uno de estos casos fue severo y resultó en hospitalización prolongada. A excepción de un paciente que desarrolló un rash vesicular un mes luego de la inmunización, no hubo eventos adversos en los vacunados.
Se desarrolló HZ en 21 (29,6%) de los 71 pacientes con primoinfección por VZV documentada. Los pacientes con varicela fueron seguidos por un promedio de 7,3 años. La incidencia acumulativa de HZ fue de 17,4 por 1000 personas/año. No hubo diferencias significativas en las tasas de incidencia al comparar los periodos 1989-1996 y 1997-1999. Sin embargo, hubo un 80% de descenso en la incidencia de HZ entre 1989-1999 y 2000-2006. Entre el subgrupo de pacientes vacunados, al incidencia de HZ fue de 4,5 por 1000 personas/año, debido a que un paciente desarrolló un episodio de HZ 3,8 años luego de recibir la vacuna. De los pacientes con un episodio inicial documentado de HZ, el 50% tuvo ≥ 1 recurrencia.
Características clínicas
El tiempo medio entre primoinfección por VZV y HZ fue de 32 meses, y entre el primer episodio de HZ y su recurrencia de 34.8 meses. El 68% de los pacientes con varicela y el 70% con HZ requirieron hospitalización. Hubo complicaciones en el 15% de los pacientes con HZ, principalmente celulitis. Al momento de la primoinfección por VZV, la clasificación del CDC para la enfermedad por HIV fue: 8,5% clase N, 14,3% A, 22,8% B, 35,7% C y 18,6% clase desconocida. La clasificación del CDC en los pacientes inmunizados fue distinta: 31% clase N, 11% A, 20% B y 25% C. De los pacientes vacunados, el 13% recibió la vacuna previo a su diagnóstico de HIV, y además sus datos clínicos e inmunológicos no estaban disponibles.
Datos del tratamiento
La mayoría de los pacientes no recibían HAART al momento de la primoinfección por VZV, pero aproximadamente la mitad de los pacientes se encontraban bajo este tratamiento al momento del episodio inicial de HZ y de la primera recurrencia. Cuando recibieron su primera dosis de vacuna, el 75% de los pacientes se encontraban bajo tratamiento antirretroviral con un promedio de 14 meses.
Parámetros de laboratorio
El porcentaje promedio de CD4 al momento de la vacunación fue de 34% comparado con el 29% al momento de la primoinfección. La concentración media de ARN viral al momento de la inmunización fue de 200 copias/ml.
Los títulos de IgG antiVZV en pacientes con enfermedad natural fueron significativamente superiores que los de aquellos con historia de vacunación.
Factores de riesgo
Las variables exploradas en los pacientes con primoinfección documentada fueron: edad, sexo, raza, %CD4, clasificación del CDC, HAART, terapia con IgIV o Ig anti VZV y estado de inmunización contra VZV. Los factores protectores encontrados para el desarrollo subsecuente de HZ fueron recepción del HAART y edad mayor de 5 años al momento de la primoinfección.
Se calculó el intervalo libre de HZ en los pacientes con historia documentada de varicela, y se realizaron estimaciones separadas basadas en la presencia o ausencia de HAART. Se demostró incremento del periodo libre de HZ en aquellos pacientes bajo tratamiento antirretroviral al momento de la primoinfección por VZV.
Discusión
Los autores documentaron un descenso significativo en la incidencia de HZ desde la introducción de la vacunación contra VZV y el HAART en estos niños. Además, la vacuna previno episodios de primoinfección en esta población.
Se observó un descenso del 80% en la incidencia de HZ luego del año 2000, probablemente representando el efecto combinado de la vacuna y el HAART. La tasa de incidencia de los autores de 6,5 por 1000 personas/año del 2000 al 2006 se encuentra dentro de los rangos de otros estudios y permite evaluar el impacto de la vacunación contra VZV.
Evaluaron además el efecto del HAART cuando éste se inició antes de la primoinfección y encontraron que ejercía un efecto protector contra el desarrollo subsecuente de HZ. Esto sugiere que la duración del HAART, más que su simple aplicación al momento del episodio de HZ podría ser un factor clave en su prevención.
Aunque se esperaba encontrar una reducción del HZ luego de la introducción del HAART en 1996, esta declinación se postergó hasta el 2000. Esto no se relacionaría sólo con la vacunación, sino que representaría también la captación gradual del HAART entre la cohorte de estudio. En 1995-1996, el 2% de la población recibía el HAART, aumentando a 74% en 1997-1998, y a 85% en el 2000. Los datos de los autores apoyan el rol protector de la vacunación en la prevención del HZ en niños con HIV. La incidencia de HZ en pacientes vacunados fue substancialmente menor que en aquellos con historia de primoinfección, sugiriendo que la vacunación es útil como rol protector.
Aunque el descenso de HZ entre pacientes vacunados pudo estar relacionado con un buen estado inmunitario, los autores no encontraron que esto fuera cierto en esta cohorte; de los vacunados, el 45% fueron considerados clase B o C al momento de la inmunización. Finalmente, aunque la diferencia entre el porcentaje de CD4 en pacientes con primoinfección y vacunación fue estadísticamente significativo, los valores promedio en ambos eventos fueron mayores al 25%, indicando mínima inmunosupresión.
Al igual que otros estudios, el análisis de los autores afirma la efectividad de la inmunización para evitar la primoinfección por VZV. En esta cohorte 5 pacientes tuvieron infección por VZV; en 4 el episodio ocurrió dentro de los 6 meses de aplicada la vacuna representando verdadera enfermedad más que reacción adversa, llevando a una tasa de efectividad del 91,2%.
Notablemente, la duración de la inmunidad humoral fue atenuada en esta cohorte. Sólo el 41,5% de los vacunados mantuvieron títulos positivos de IgG anti VZV por una media de 18.9 meses luego de la inmunización, proporción menor que con la infección natural. Una respuesta de la IgG anti VZV atenuada es esperable en niños con HIV debido al déficit progresivo de la función de células B. Aunque la terapia antirretroviral refuerza el recuento de CD4 parecería que defectos sutiles en la función de células B y T persistirían durante el HAART llevando a pobre inmunidad humoral y celular contra VZV.
Este estudio sugiere que aunque el déficit de inmunidad específica para VZV persiste en niños con HIV aún en la fase de HAART, la vacunación disminuiría significativamente la tasa de enfermedad en esta población. La presencia de un solo evento adverso en esta cohorte aporta evidencia apoyando la seguridad de la vacuna en niños con HIV. Estudios adicionales son necesarios para dilucidar el mecanismo y duración del efecto de la vacuna en niños con HIV, como así también su efectividad luego de la primoinfección por VZV para prevenir el HZ.
Existen limitaciones en este estudio. El uso rutinario de profilaxis antiretroviral para prevenir la transmisión vertical del HIV ha llevado a un descenso significativo en el número de niños infectados en los EE.UU. que se refleja en la edad promedio de esta cohorte. Dado que el uso de la vacunación contra VZV aumentó en los últimos años se predice un ascenso en la edad promedio de primoinfección por VZV, demorando la reactivación del HZ a edades mayores.
El diseño retrospectivo del estudio no permitió diferenciar entre los efectos del HAART y de la vacunación contra VZV en la incidencia de la enfermedad. Además, no se pudo asignar una causa única para el descenso en la incidencia de HZ. Sin embargo, la inmunidad humoral juega un rol importante en la defensa contra la enfermedad recurrente por VZV y es la medida más básica y costoefectiva de la respuesta a la vacuna.
En la valoración de las tasas de enfermedad por VZV en esta cohorte no se pudo distinguir entre la infección por la vacuna con cepa Oka y la infección por el virus salvaje. Finalmente, la serología para VZV no se obtuvo inmediatamente luego de la vacunación o de la enfermedad natural o bien luego de las mismas. Esto plantea a los autores la posibilidad de determinar la respuesta de anticuerpos en un intervalo específico desde la exposición al VZV.
Conclusión
Los autores han observado un descenso significativo en la incidencia de HZ en una cohorte de niños infectados por HIV en forma perinatal de 1989 al 2006, considerando que este descenso se debe a un efecto combinado del HAART y de la inmunización para VZV. Dentro de esta cohorte, el uso de HAART fue protector contra el HZ y aumentó significativamente el período libre de HZ. La vacunación contra VZV fue efectiva además para prevenir la enfermedad simple y complicada por VZV y HZ, aunque las tasas de seroconversión fueron menores para los pacientes vacunados.
Estos datos apoyan el uso rutinario y seguro de la vacuna para VZV en niños y adolescentes con HIV incluyendo aquellos con historia pasada de inmunosupresión.
Comentario:
La introducción del tratamiento antirretroviral en los niños infectados con HIV ha contribuido a mejorar notablemente la calidad de vida de estos pacientes. Esta situación se ve favorecida por la vacunación rutinaria de estos niños acorde a su estado inmunitario. Si bien se requieren estudios adicionales, el efecto combinado de la terapia antirretroviral junto con la vacunación contra VZV podría contribuir no sólo a la disminución de la primoinfección por este virus, sino también a evitar la aparición de HZ, sus posibles recurrencias y complicaciones asociadas a la enfermedad, actuando como factor protector en niños con HIV.