Vacuna para el papilomavirus humano

Es un virus ADN doble cadena, sin envoltura que infecta los tejidos epiteliales humanos, incluyendo piel, epitelio anogenital y mucosa de la cavidad oral.  Se han identificado más de 100 tipos de HPV, se dividen en dos grupos principales: oncogénicos o no oncogénicos, o de alto y bajo riesgo, respectivamente.  Los diferentes tipos de virus tienen una predilección de infectar un epitelio específico.  En éste artículo se focalizará en tipos de HPV anogenital, que están incluidos en la nueva vacuna HPV, y de las enfermedades más comunes que causan en el tracto anogenital, llamado neoplasia cervical y verrugas genitales.

Recientemente, 15 tipos de HPV fueron clasificados como de alto riesgo para carcinoma cervical, y 12 como bajo riesgo.  Los tipos de alto riesgo causan cáncer cervical y lesiones precancerosas cervicales (neoplasia intraepitelial cervical II/III, o CIN II/III).  De los tipos de alto riesgo de HPV, los tipos 16 y 18 son los comunes, combinados causan cerca del 70% de los cánceres cervicales en mujeres.  Los tipos de HPV anogenitales de alto riesgo también han sido implicados en otros cánceres del tracto anogenital (ej, vaginal, vulvar y anal), no obstante, son más raros que la enfermedad cervical, están menos estudiados y no se desarrollarán en ésta revisión.  De los tipos de HPV de bajo riesgo, los tipos 6 y 11 son los más comunes, causan más del 90% de los condilomas acuminados (verrugas genitales).  Se encuentran también en CIN I, o neoplasias escamosas intraepiteliales de bajo grado.  La razón del porqué éstos tipos de HPV han sido clasificados como de bajo riesgo es que las lesiones CIN I que causan es improbable que progresen a precáncer o cáncer.  Esto es complicado, por el hecho de que diferentes virus pueden coinfectar la misma persona.  Por lo tanto un paciente con verrugas genitales causadas por tipos de HPV de bajo riesgo, pueden también coinfectarse por cepas de HPV de alto riesgo.  Los individuos inmunocomprometidos, HIV positivos y pacientes trasplantados, se coinfectan de manera más frecuente con múltiples cepas (de alto y bajo riesgo), por lo que hay que hacer un cuidadoso screening para displasia en éstos individuos.

La enfermedad anogenital causada por HPV está asociada a una morbilidad considerable.  El virus es altamente contagioso y las mujeres no son conscientes de tener la infección.

Los tratamientos corrientes para verrugas genitales son limitados por el alto porcentaje de recurrencia y numerosos efectos adversos (irritaciòn local, quemazón, prurito, erosiones localizadas).  En consecuencia, es preferible la prevención de infección por HPV.

Epidemiología

La infección de transmisión sexual más común en el mundo es causada por HPV.  El riesgo de adquirir infección por HPV se estimó en el 80% en mujeres.  La prevalencia de infección por HPV en hombres hace su pico después de los 20 años, en mujeres antes de los 20 y declina con la edad.  El pico en mujeres coincide con el inicio de actividad sexual, apoyando el rol de la transmisión sexual, no obstante el porcentaje de infección declina con la edad aún en poblaciones con comportamientos sexuales de alto riesgo, sugiriendo que ciertos mecanismos inmunes están involucrados en el aclaramiento o supresión de la infección en individuos mayores.

Para controlar la infección, la función inmune es importante en prevenir las manifestaciones clínicas de la infección, como es evidenciado por la baja incidencia de enfermedad clínica en la población infectada.  Sólo cerca del 1 % de los individuos infectados por HPV 6 y 11 actualmente desarrollan verrugas genitales clínicamente significativas.  De todos los individuos infectados por HPV, el 25% desarrollará CIN y menos del 1% desarrollará cáncer cervical invasivo.

Aquellas personas con compromiso de la inmunidad tienen menor capacidad de suprimir el virus, como lo evidencia el incremento de 16 veces en la incidencia de lesiones vulvovaginales precancerosas y benignas en mujeres HIV positivas y un incremento en la prevalencia e incidencia de CIN en mujeres HIV positivas cuando se compara con controles.

El cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en mujeres luego del cáncer de mama.

El costo de tratamiento de las verrugas genitales varía entre los distintos tratamientos que incluyen crioterapia, ácido tricloroacético, imiquimod, podofilino e interferon alfa-2b.

Etiología y patogénesis

La infección por HPV genital se trasmite directamente por contacto sexual o indirectamente por contacto con objetos contaminados.  También se ha reportado la trasmisión vertical del virus, pero las rutas exactas no han sido clarificadas.  Las teorías posibles incluyen directa transmisión por el flujo vaginal, ascenso de la infección desde el cervix, transmisión transplacentaria, o por transmisión de semen infectado.

La transmisión directa ocurre cuando el HPV se libera de queratinocitos e invade la capa basal de epidermis a través de microabrasiones de mucosa.  Por lo tanto las personas con infección activa por HPV no clínicamente aparente pueden transmitir potencialmente el virus.  Debido a que la enfermedad subclínica es muy común, el HPV es frecuentemente transmitido sin conocimiento del individuo.  Esto puede contribuir a la alta prevalencia de HPV en la población.  Además, el uso de preservativo no ha demostrado prevenir la infección por HPV anogenital.

Se estudió que factores de riesgo independientes para el desarrollo de lesiones cervicales incluyen edad jóven en el primer coito, gran número de parejas sexuales, uso de anticonceptivos orales, multiparidad y hábito de fumar.  Los dos primeros factores son marcadores de actividad sexual, incrementan el riesgo de exposición al HPV.  El uso de anticonceptivos orales y la multiparidad han mostrado ser factores de riesgo independientes de la actividad sexual, pueden reflejar la sensibilidad del virus a las hormonas esteroides.  Finalmente, el fumar puede reflejar el rol de la inmunidad en la infección por HPV.

La infección por HPV no obtiene una respuesta humoral fuerte en el huésped.  Los anticuerpos anti IgG contra los tipos 6 y 11 se han encontrado en sólo el 46% al 58% de los pacientes con verrugas genitales, y el 40% al 50% de los pacientes positivos HPV16 DNA con cáncer cervical no tienen anticuerpos contra el HPV16.  Esto puede estar relacionado con que el HPV no causa lisis de los coilocitos y que no hay diseminación linfática ni sanguínea del virus.  No obstante, la mayoría de las infecciones por HPV se eliminan por el huésped en gran medida porque se requiere de inmunidad celular para el aclaramiento del virus.  En infecciones que involucran tipos de HPV de alto riesgo, el aclaramiento de la lesión es muy importante, ya que se necesita de la persistencia de la infección para el desarrollo de lesiones precancerosas y cancerosas.  Los anticuerpos son importantes para neutralizar el virus y prevenir la infección de queratinocitos.  Estos anticuerpos anti IgG neutralizantes son considerados tipo específicos, sin embargo puede haber reactividad cruzada entre tipos HPV homólogos, como el 16 y 31 o 18 y 45.  Los epitopes neutralizantes cruzados no son tan inmunogénicos como los tipo específicos, por lo tanto una vacuna que impulsa inmunidad humoral contra ciertos tipos de HPV protegería a los individuos de la infección con esos tipos, pero probablemente no confiere inmunidad contra las cepas homólogas.

Las células dendríticas y las células de Langerhans son importantes células presentadoras de antígenos en epitelios infectados que ayudan a recluir células T helper antígeno-específicas en el sitio de infección, iniciando así la respuesta inmune mediada por células.  Varios estudios han demostrado una reducción en el número de células dendríticas / células de Langerhans en las lesiones inducidas por HPV, incluyendo verrugas genitales y cáncer cervical.

La habilidad de las células de Langerhans de presentar antígenos e inducir proliferación de linfocitos está afectada en lesiones intraepiteliales como en el cáncer de cervix.  Esto puede deberse en parte a la reducción de las interacciones mediadas por E-caderinas entre queratinocitos y células de Langerhans.  Por lo que la producción de citoquinas está alterada y el virus no se elimina por el sistema inmune celular.

Los factores del huésped, virales y ambientales están involucrados en la progresión y regresión de las lesiones.  Los factores del huésped principalmente involucran el estado inmunológico del individuo, pero también están relacionados con la genética del individuo, como ciertos tipos de HLA (especialmente, DQB1*03) y factor de necrosis tumoral alfa y polimorfismos P53 que pueden estar asociados con el desarrollo de cáncer.

Los factores virales son evidentes por el hecho que los tipos de HPV de alto riesgo es más probable que causen cáncer comparado con los otros tipos.  Es más probable que se integren al genoma del huésped y produzcan oncogenes E6 y E7 en un porcentaje incrementado.  Los factores ambientales son principalmente el hábito de fumar y la nutrición.  El hábito de fumar puede ser un carcinógeno directo o puede disminuir la respuesta inmune local del huésped a la infección.  El rol de la nutrición en la infección por HPV y el cáncer cervical no está del todo claro.  Varios estudios muestran un efecto protector en las frutas, vegetales, folatos, y antioxidantes; otros demuestran un incremento del riesgo de cáncer asociado con el incremento de los niveles sanguíneos de homocisteína.

Vacunas

La prevención de la infección por HPV, podría reducir la enfermedad clínica causada por HPV.  Se ha estimado que la vacuna contra 5 de los HPV prevalentes de alto riesgo podría reducir la incidencia de cáncer cervical en el 90%, induciendo una respuesta inmune humoral.

Actualmente 2 vacunas contra HPV genital han sido exitosas.  Una de ellas es una vacuna cuadrivalente que contiene partículas virus-like de los tipos 6, 11, 16 y 18, que fue testeada en ensayos aleatorizados, doble ciego, placebo control y mostró resultados promisorios.  La vacuna profiláctica se administraba en forma intramuscular en el día 1, mes 2, mes 6 a 277 mujeres jóvenes de 16 a 23 años, y el grupo se comparaba con el control, que consistía en 275 mujeres jóvenes que recibían placebo.  Se realizó un seguimiento por 3 años, en los que se monitorizaba para infección por HPV con los tipos de la vacuna y para enfermedad genital relacionada con éstos tipos, incluyendo CIN, cáncer cervical, y verrugas genitales.  Al finalizar los 3 años la incidencia de infección persistente combinada de HPV 6, 11, 16 y 18, CIN, cáncer cervical, y verrugas genitales disminuyó un 90% (95% de intervalo de confianza), en el grupo vacunado comparado con el grupo control.  Las únicas mujeres que desarrollaron verrugas genitales o CIN lo hicieron en el grupo placebo.  Por lo tanto la vacuna demostró ser eficaz contra los 4 tipos de HPV que causan cáncer cervical y verrugas genitales.  La vacuna utilizada en éste estudio fue una mezcla de partículas de HPV recombinante tipo específico realizadas con la proteína de la cápside L1 más un adyuvante.  Esta vacuna fue bien tolerada, y no se reportaron efectos adversos serios.

Los efectos adversos más comunes fueron dolor en el sitio de inyección.  La vacuna profiláctica HPV cuadrivalente sería eficaz en la reducción de infección de HPV genital y enfermedad asociada en mujeres.

En junio del 2006, la FDA aprobó la vacuna para su uso en mujeres de 9 a 26 años para la prevención de cáncer cervical, vaginal y vulvar, precáncer y verrugas genitales.  El comité de inmunización recomienda su uso en mujeres entre 11 y 26 años, sin necesitar la realización de testeo de HPV ni PAP previo a la vacunación.

En septiembre del 2006, la comisión Europea aprobó la vacuna en niñas y niños de 9 a 15 años y en mujeres de 16 a 26 años.  La decisión de vacunar a varones fue basada en datos de ensayos que mostraron buena inmunogenicidad de las vacunas de HPV en hombres.  Las razones para vacunar hombres sería disminuir la incidencia de verrugas genitales y cáncer de pene y anal en hombres como así también proveer inmunidad que reduciría el cáncer cervical en mujeres no vacunadas.  No obstante, no hay datos disponibles de la eficacia de la vacunación por HPV en hombres.

Se necesitan más estudios para determinar la eficacia de la vacuna en hombres y los efectos de la vacuna en la respuesta inmune en mujeres con infecciones por HPV con los tipos de la vacuna.

En otro estudio se evaluó la administración de una vacuna profiláctica bivalerte que contiene partículas L1 virus-like de los tipos de HPV 16 y18.  Se aleatorizaron mujeres de 15 a 25 años para recibir vacuna o placebo en el mes 0, mes 1 y mes 6.  Se realizaba un seguimiento durante 18 meses (algunos durante 27 meses) y se monitorizaba para infección por HPV y lesiones cervicales.  La vacuna probó ser efectiva contra infección por HPV transitoria (91.6%), infección por HPV persistente (100%), y anormalidades citológicas del cuello (92.9%).  Se necesitan más estudios para determinar la duración de los efectos protectores, y se necesita un consenso dirigido a quién vacunar (hombres, mujeres, o niños).

Aspectos adicionales importantes con respecto a las vacunas por HPV profilácticas que deben estudiarse son la seguridad a largo plazo, posibilidad de protección cruzada contra tipos de HPV no contenidos en la vacuna, costo efectividad de la vacunación universal, y la influencia de la vacunación en la efectividad de los programas de screening de cáncer cervical.

Las vacunas de HPV terapéuticas están generando gran interés.  Estas vacunas intentan incrementar la inmunidad mediada por células, que ha sido involucrada en la regresión de las lesiones.  La regresión espontánea de verrugas genitales se ha relacionado con alto número de linfocitos CD4+ y otras células inmunes.  Los ensayos en humanos no han demostrado eficacia en las vacunas terapéuticas.  Actualmente, hay evidencia limitada de la eficacia de vacunas terapéuticas de HPV en humanos.

Vacuna de herpes zoster

El zóster está ocasionado por la reactivación de la infección por virus de varicela zóster latente (VZV).  El VZV es un virus de ADN de doble cadena, miembro de la familia herpesvirus.  La infección primaria con el virus causa varicela, y se transmite de persona a persona por inhalación de virus transmitidos por el aire liberado de vesículas de un individuo infectado.  El herpes zóster no se contagia de persona a persona directamente, tiene que precederse de una infección primaria.  No obstante, las personas seronegativas contraen la infección primaria por inhalación de VZV liberado de vesículas de individuos con herpes zóster activo.

Los síntomas de herpes zóster difieren entre pacientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes.  En individuos inmonocompetentes el zóster se limita a lesiones dolorosas en un dermatoma.  Raramente, el rash vesicular se extiende a dermatomas adyacentes y cruzan la línea media.  En algunos casos los pródromos incluyen fiebre, malestar general, dolor de cabeza y neuralgia preherpética.  La complicación más común en el huésped inmunocompetente es la neuralgia postherpética, definida como el dolor persistente por al menos 30 días luego de que las lesiones desaparecieron.  En algunos casos, no obstante, el dolor puede persistir más de un año.  Otras complicaciones raras son sobreinfección bacteriana, deterioro neurológico y ocular.

En pacientes inmunocomprometidos, el herpes zóster es una enfermedad más severa.  Es más común la diseminación de las lesiones cutáneas que en pacientes inmunocompetentes y puede ocurrir el compromiso visceral.  Las complicaciones como neuralgia posthepática, sobreinfección bacteriana y cicatrices están incrementadas en frecuencia y severidad.

Aunque menos común, el compromiso ocular y del sistema nervioso central es de particular preocupación, ya que la inflamación corneal y retiniana puede conducir a ceguera y la encefalitis de pequeños vasos y puede ocasionar la muerte.

Los tratamientos corrientes para herpes zóster son costosos y no previenen completamente los síntomas o la complicación común, la neuralgia postherpética.  Por eso se ha pensado la prevención de la reactivación de VZV con una vacuna.

El herpes zóster (HZ) afecta entre 600.000 y 900.000 personas anualmente.  El riesgo de HZ en la población es del 10% y 20%.  El riesgo se incrementa con el aumento de la edad y disminución de la función inmune, la mayoría de los pacientes afectados son ancianos o inmunocomprometidos.  La incidencia de HZ en varias poblaciones inmunocomprometidas (incluyendo pacientes transplantados, pacientes HIV positivos, y pacientes con varias enfermedades autoinmunes) ha sido mayor que la incidencia en la población general.

La recurrencia es más probable en pacientes con disminución de la función inmune.

La incidencia de neuralgia postherpética está incrementada con la edad y con el incremento del grado de inmunosupresión.  Ocurre en el 40.8% en personas mayores de 60 años y en el 8.8% de personas menores de 60.  Se han reportado diferentes incidencias de neuralgias postherpéticas en individuos inmunocomprometidos, con un grupo con el 42.7% correspondiente a 869 pacientes con trasplante de órganos sólidos.  La neuralgia postherpética es una causa significativa de morbilidad y constituye parte de los costos asociados en el tratamiento del zóster.  Se ha estudiado la influencia de la vacuna de la varicela en la incidencia de HZ.  Un estudio reciente mostró que la incidencia de zóster ha sido estable desde que la incidencia de varicela ha disminuído entre 1992 y el 2002.

Etología y patogénesis

Luego de la resolución de la infección primaria con VZV, el virus entra en una fase latente en los ganglios de la raíz dorsal y los ganglios sensoriales de nervios craneales.  La latencia es diferente de la infección persistente en la que el virus se integra en el ADN del huésped.  Durante la reactivación, el virus comienza a replicarse activamente nuevamente.  En el proceso de replicación viral activa, se dañan las neuronas, causando la neuralgia pre y postherpética.  El virus migra por la neurona sensorial a la piel y se disemina de célula a célula o vía matriz extracelular para infectar queratinocitos y atraer infiltrado linfocitario.

Los mecanismos exactos involucrados en la reactivación son desconocidos, pero es conocido que la disminución de la inmunidad celular juega un rol importante.  Específicamente, la disminución de respuesta de células T helper tipo 1 específicas VZV está asociada con reactivación VZV.  Estas respuestas disminuyen en ancianos e inmunocomprometidos.  Por éste motivo, la incidencia de HZ está incrementada en éstos individuos.  La inmunidad humoral no está involucrada en la supresión de la reactivación de VZV, ya que los anticuerpos anti-VZV permanecen elevados en aquellos con riesgo de HZ.

El mecanismo por el cuál se mantiene la inmunidad celular especifica VZV no está del todo claro.  Algunos sugieren que exposiciones exógenas periódicas proveen un impulso de la respuesta inmune, mientras que otros piensan que las reactivaciones subclínicas del virus son las más importantes en el mantenimiento de la inmunidad celular.  Es evidente que es necesario algún tipo de impulso inmune para prevenir reactivación, y la vacunación es uno de los caminos para lograr eso.

Vacunas

Se han realizado varios estudios usando vacuna de varicela viva atenuada o vacuna varicela muerta para impulsar la inmunidad celular de individuos ancianos.  Aunque todos los estudios encontraron alguna respuesta significativa a las vacunas y no hubo eventos adversos serios relacionados con la vacunación, los incrementos de la inmunidad celular no fueron lo suficientemente fuertes y la mayoría transitorios.

Otro estudio realizado en pacientes inmunocomprometidos utilizando vacuna varicela inactivada, mostró una reducción en el riesgo de HZ que se relacionó con un incremento significativo en la actividad de células T CD4+ contra VZV.  En éste estudio, 111 pacientes que recibieron trasplante autólogo hematopoyético fueron aleatorizados a recibir 4 dosis de vacuna varicela inactivada o placebo y se monitorizaron durante 12 meses para signos de HZ o para cambios en la inmunidad celular.  La respuesta mayor de células T se notó luego de la cuarta dosis, y la inmunidad disminuyó gradualmente con el tiempo, aunque permaneció siendo mayor que antes del trasplante.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-control usando una nueva vacuna viva atenuada (Zostavax).  La potencia de la nueva vacuna para el zóster se estimó 14 veces que la de la vacuna varicela.

En este estudio se enrolaron 38546 pacientes de sesenta años o mayores, con historia de varicela, pero sin historia de HZ, y el 95% de ellos completaron el estudio.  Los pacientes se aleatorizaron para recibir una dosis subcutánea de vacuna o placebo.  Se reportaron todos los casos de HZ durante el seguimiento, que fue de 3.12 años.  El objetivo primario del estudio fue la carga de la enfermedad debido a HZ (incluye incidencia, severidad y duración del dolor y disconfort asociado al HZ), y el objetivo secundario era la incidencia de neuralgia postherpética.  Al final del estudio, se encontró que la carga de la enfermedad debido a HZ fue menor en la población vacunada (61.1%) al compararla con el control.  La incidencia de neuralgia postherpética se redujo significativamente en un 66.5%.  La seguridad de la vacuna se manifestó por la similitud del número y tipo de eventos adversos serios en el grupo vacunado comparado con el placebo.

No obstante los rashes varicela-like, eritema, y dolor en el sitio de inyección ocurrieron mas frecuentemente en el grupo vacunado.  La vacuna fue segura y eficaz en reducir la morbilidad relacionada a HZ en población anciana inmunocompetente.  La administración de vacuna atenuada está contraindicada en pacientes inmunocomprometidos y en sus contactos.

Se necesitan nuevos estudios para proveer datos de la respuesta inmune generada por la vacuna y su seguridad a largo plazo.  También son necesarios futuros estudios para encontrar nuevos caminos para impulsar la inmunidad especifica VZV que sean seguros en la población inmunocomprometida.

¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?

Dos nuevas vacunas virales fueron aprobadas recientemente por la FDA.  La vacuna contra el HPV intenta reducir la infección de los tipos más comunes de HPV que causan enfermedad anogenital, incluyendo el cáncer cervical y verrugas genitales.  La vacuna contra el herpes zoster intenta prevenirlo y evitar sus complicaciones.  El uso de estas dos vacunas impactará en la práctica dermatológica y reducirá las complicaciones causadas por estos dos virus.

Tabla 1