El tratamiento eficaz de las infecciones bacterianas requiere la pronta iniciación del tratamiento antibiótico para el cual el patógeno causal es susceptible. La selección inicial de los antibióticos (ATB) es casi siempre empírica; el médico debe elegir un antimicrobiano sin el conocimiento exacto de la especie bacteriana que está causando la infección o su patrón de sensibilidad. Por lo tanto, debe basar su decisión en la relación entre la cobertura antimicrobiana y el tipo de infección y con los patrones de resistencia local de los patógenos más probables. La aparición de resistencia a los ATB presenta serios desafíos a este paradigma de selección antimicrobiana empírica. Siendo en primer lugar una preocupación en pacientes hospitalizados, la prevalencia de enfermedades causadas por bacterias resistentes, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina y uropatógenos resistentes está aumentando en la comunidad, y dificulta la decisión médica juiciosa sobre la selección empírica del ATB adecuado. Sin mayores sorpresas, las infecciones por estos organismos resistentes se han asociado con fracasos de tratamiento y resultados adversos.
En los últimos años, las bacterias resistentes se han convertido en un problema cada vez mayor en las infecciones del tracto urinario (ITU). Numerosos informes han documentado tasas de resistencia de Escherichia coli a trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) y a la ampicilina de aproximadamente 20% y 40% respectivamente, con duplicación de estas tasas de resistencia en tan sólo 4 años. En un estudio pediátrico sobre resistencia de la E. coli a los antibióticos en lTU, las tasas de resistencia eran tan altas como 45% para ampicilina y 31% para TMP-SMX, ambos agentes de primera línea comúnmente utilizados para el tratamiento de ITU en niños. Un estudio posterior demostró tasas similares de resistencia a estos agentes y tasas de resistencia a cefalosporinas de primera y tercera generación del 25% y 3% - 4%, respectivamente. Estos patógenos urinarios resistentes tienen importantes implicancias en los resultados clínicos. La resistencia a ATB puede resultar en retrasos del tratamiento, aumentando el riesgo de progresión a pielonefritis aguda y cicatrices renales, así como mayores costos en salud en comparación con infecciones causadas por patógenos sensibles.
Varios factores contribuyen al desarrollo de resistencia a ATB como ser: cuidado y atención del niño, contacto con miembros de la familia colonizados por bacterias resistentes a los ATB, edad, y exposición hospitalaria; sin embargo, numerosos estudios han demostrado que el factor de riesgo más importante para el desarrollo de resistencia es la exposición previa a agentes antimicrobianos. En adultos se ha establecido una asociación entre el uso de ATB y resistencia de los patógenos urinarios a antimicrobianos de 1º línea mediante estudios ecológicos y a nivel de pacientes. La relación entre el uso de ATB con una primera ITU por un patógeno bacteriano resistente en niños sanos es desconocida. El estudio de los autores se centró en el uso de ATB y resistencia a los mismos en niños no hospitalizados que recibieron diagnóstico de ITU en el ámbito de la atención primaria. Se evaluó la relación entre la exposición a diferentes tipos de agentes antimicrobianos, el tiempo desde la exposición a los ATB y la ITU, y el desarrollo de ITU resistentes a los ATB.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo con 533 pacientes ambulatorios pediátricos que recibieron su primer diagnóstico de ITU entre el 1 de julio 2001 y el 31 de mayo de 2006. La cohorte fue conformada a partir de los niños atendidos en los 27 consultorios pediátricos del Hospital de Niños de Philadelphia (HNP), Pennsylvania (EEUU), red de atención primaria que utiliza una historia clínica electrónica común (HCE).
Criterios de elegibilidad
Se realizó una búsqueda mediante la HCE de niños entre 6 meses y 6 años de edad al momento de su primera ITU, definida con un urocultivo positivo con 50000 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml de un organismo causante conocido de infección urinaria y tomado por cateterismo o al acecho. Los registros de todos los niños elegibles para su inclusión confirmaron el cuadro identificado como su primer diagnóstico de ITU. Para el armado de una cohorte de niños con atención continua, los participantes debían tener un mínimo de 2 visitas a su centro de atención primaria antes del diagnóstico de ITU. Los niños fueron excluidos si en la HCE se hallaban códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades 9º Revisión para condiciones comórbidas que incluyeran tumores malignos, diabetes, enfermedad de células falciformes, inmunodeficiencias, malformaciones del sistema nervioso central, enfermedad renal y trastornos asociados, y malformaciones genitourinarias o patologías asociadas. Estas condiciones pueden influir en los tipos de bacterias infectantes y en la oportunidad para la colonización con bacterias resistentes a los ATB, tanto del medio ambiente como a través de selección por la exposición prolongada a los antimicrobianos.
Fuentes de datos
Los datos fueron abstraídos por vía electrónica de la HCE del HNP. La HCE contiene un historial de visitas del paciente, incluyendo las asistencias al servicio de urgencias del HNP y su ingreso hospitalario, información demográfica, datos de laboratorio, información sobre prescripciones, y la historia médica. También se revisaron las historias clínicas en papel para incluir los resultados de las pruebas y los registros de la atención recibida fuera de la red y que no habían sido escaneadas en la HCE. Por cada niños incluido, se extrajeron y revisaron datos sobre exposición a ATB, sensibilidad a antimicrobianos, y asistencia en salud del niño y sus hermanos.
Variables de exposición
La variable de exposición principal fue la recepción anterior de 1 de los 5 ATB más comúnmente prescriptos. Se definió la exposición a los ATB de interés mediante la identificación de los 5 antimicrobianos indicados con más frecuencia entre los datos de prescripción de la muestra estudiada. Para explorar la relación entre el tiempo de la exposición al ATB y el desarrollo de una ITU resistente, los autores caracterizaron a la exposición como aquella ocurrida dentro del plazo de 30 días previo al diagnóstico de ITU, dentro de los 60 días, y dentro de los 120 días previos al diagnóstico. Cuando el niño no había recibido ATB dentro de los 120 días previos a la ITU, se caracterizó como no expuesto. El intervalo de tiempo fue definido como el tiempo entre el último día de exposición a ATB y la fecha del diagnóstico de ITU. También se recogió información sobre las covariables importantes que pueden influir en la colonización con organismos resistentes a los ATB, como la edad, sexo, raza, número de hermanos, asistencia de cuidado infantil, e ingresos hospitalarios recientes. La asistencia de cuidado infantil es registrada en la sección social de la HCE. Debido a la ausencia de entradas para muchos pacientes, esta variable se codificó ya sea como mención o no de la asistencia infantil. Se determinó el número de hermanos para cada participante comparando la base de datos del niño con otros niños que compartan la misma dirección y número de teléfono. Si los niños cruzados presentaban hermanos o se relacionaban con otros no fue importante, porque el objetivo principal fue considerar una estrecha proximidad con otros niños como factor de riesgo para el desarrollo de resistencia antimicrobiana.
Variables de resultado
El resultado primario de interés fue el desarrollo de una ITU con un patógeno resistente a ATB. En el armado de la cohorte, se definió a la infección urinaria por un urocultivo con > 50000 UFC/ml de un único organismo. La muestra de orina tuvo que ser obtenida por cateterismo o al acecho. Un organismo fue definido como resistente cuando se informó en el perfil de sensibilidad de los resultados del urocultivo "resistencia" o "resistencia intermedia" a la ampicilina, TMP-SMX, amoxicilina-ácido clavulánico, y cefalosporinas de primera y de tercera generación. Se consideró a la resistencia a amoxicilina y ampicilina y a la resistencia a amoxicilina-clavulánico o ampicilina-sulbactam intercambiables ya que cada par de estos agentes antimicrobianos tiene un mecanismo de acción similar y los resultados de la microbiología generalmente reportan la resistencia a uno u otra pero no ambos.
Análisis estadístico
Se generaron estadísticas descriptivas para todas las variables de resultado y de exposición. Para cada ATB, se llevó a cabo un análisis univariado utilizando x2 y regresión logística simple para determinar la asociación entre cada exposición y el desarrollo de ITU con un patógeno resistente. Las variables que se asociaron con resistencia a ATB en un nivel de significación de p ≤ 0.2 se incluyeron en un modelo de regresión logística multivariado. Se utilizó el modelo final para generar probabilidades predictivas de resistencia a cada ATB dada la exposición a un antimicrobiano en particular dentro de cada uno de los 3 intervalos de tiempo. Los análisis para cada resultado de resistencia a los ATB incluyeron sólo pacientes con aislamientos que eran potencialmente susceptibles a los antimicrobianos. Por ejemplo, pacientes con aislamiento de Pseudomona no fueron incluidos en el análisis de resistencia a ampicilina, debido a la resistencia universal conocida de este organismo a la misma.
Resultados
Características de los pacientes
Entre los 533 niños que fueron identificados con una primera ITU, la mayoría eran mujeres (92%), de raza blanca (60%), y de 1 a 4 años de edad (61%). El organismo predominantemente aislado de los urocultivos fue Escherichia Coli (80%). Las tasas de resistencia de E.Coli fueron del 46% para ampicilina, 15% para TMP-SMX, 17% para amoxicilina-clavulánico, 7% para cefalosporinas de 1º generación, y 1% para cefalosporinas de 3º generación. Un total de 8%, 14% y 21% de los niños estuvieron expuestos a ATB dentro de los 30, 60 y 120 días de la ITU, respectivamente. La amoxicilina fue el antimicrobiano más comúnmente prescripto; 13% de los niños en la cohorte la recibieron, representando el 61% de los que recibieron algún antimicrobiano dentro de los 120 días de su infección urinaria. Las prescripciones de ATB fueron para las siguientes indicaciones: otitis media (51%), sinusitis (11%), faringitis (10%), disuria (10%), neumonía (5%), otras infecciones del tracto respiratorio (5%), infecciones de piel y partes blandas (5%), y otras indicaciones (4%).
Análisis univariado
1. Resistencia a ampicilina
La indicación de amoxicilina dentro de los 30 días previos a la ITU se asoció significativamente con resistencia del patógeno urinario a la ampicilina (Odds Ratio [OR]: 3.2 [IC 95%: 1.4-6.9]). La edad < a 1 año se asoció significativamente con un mayor riesgo de resistencia a la ampicilina (OR: 1.7 [IC 95%: 1.0 -2.8]). Otros factores asociados con resistencia a la ampicilina fueron: sexo femenino (OR: 2 [IC 95%: 0.9-4.3]), raza negra (OR: 1.3 [IC 95%: 0.9 -2.0]), la presencia de 2 hermanos en el hogar en comparación con 1 hermano (OR: 1.2 [95% IC: 0.8-1.8]), y hospitalización dentro de los 60 días de la ITU (OR: 4.4 [IC 95% IC: 0.9 -21.8]).
2. Resistencia a amoxicilina-clavulánico
La indicación de amoxicilina en un plazo de 30 días antes de la ITU se asoció significativamente con resistencia de los patógenos a la amoxicilina-ácido clavulánico (OR: 3.7 [IC del 95%: 1.6-8.1]).
3. Otros resultados de resistencia
La indicación de amoxicilina dentro de los 30 días previos a la ITU se asoció también con resistencia a cefalosporinas de primera generación (OR: 2.9 [IC 95%: 1.0- 8,3]). La hospitalización dentro de los 60 días se asoció con resistencia a TMP-SMX (OR: 4 [IC 95%:17.3-0.9]). La presencia de 2 hermanos se asoció con resistencia a TMP-SMX (OR: 0.6 [IC 95%: 0.3-1.2]) y a cefalosporinas de primera generación (OR: 1.9 [IC 95%: 0.8-4.2]). La presencia de ≥ 3 hermanos se asoció con resistencia a cefalosporinas de primera generación (OR: 1.4 [IC 95%: 0.5-3.4]) y de tercera generación (OR: 1.1 [IC 95%: 0.1-12.5]). No hubo asociación entre prescripciones anteriores de antimicrobianos y resistencia a TMP-SMX o cefalosporinas de tercera generación.
Análisis multivariado
1. Resistencia a amoxicilina
En el análisis multivariado controlado por edad, sexo, raza, asistencia del niño documentada en el último año, internaciones dentro de los 120 días previos a la ITU y número de hermanos, la exposición a amoxicilina dentro de los 30 días (OR: 3.6 [95% IC: 1.6-8.2]) y entre los 31 a 60 días (OR: 2.8 [IC 95%: 1.0 -7.5]) antes de la ITU se asociaron con resistencia a la ampicilina. La predicción de probabilidad de resistencia a la ampicilina en niños sin exposición previa a la amoxicilina en el plazo de 120 días o la exposición dentro de los 61 a 120 días fue del 38%. La exposición a la amoxicilina dentro de los 31 a 60 días aumentó la probabilidad de resistencia a la ampicilina al 62%, mientras que la exposición dentro de los 30 días la incrementó al 67%.
2. Resistencia a amoxicilina-clavulánico
La exposición a amoxicilina dentro de los 30 días de la ITU también se asoció con resistencia a la amoxicilina-clavulánico (OR: 3.9 [IC 95%: 1.8-8.7]). La predicción de probabilidad de resistencia a amoxicilina-ácido clavulánico aumentó del 13% al 14%, al 16%, al 37% sin exposición previa a la amoxicilina dentro de los 120 días, con exposición dentro de los 61 a 120 días de la ITU, exposición dentro de los 31 a 60 días, y la exposición en un plazo de 30 días, respectivamente.
3. Otros resultados de resistencia
No hubo relación significativa entre otras exposiciones a antimicrobianos y los resultados de resistencia observados en el análisis univariado, por lo que estos resultados no fueron incluidos en el modelo multivariado.
Discusión
En este estudio, los autores demostraron que la exposición a ATB dentro de los 60 días de una ITU se asoció con resistencia antimicrobiana entre los pacientes ambulatorios pediátricos. La exposición reciente a amoxicilina se asoció con resistencia a ampicilina y amoxicilina-clavulánico entre los patógenos que causan ITU en primer lugar. El efecto del uso de ATB sobre la resistencia disminuyó con el tiempo desde la última exposición al antimicrobiano. No se observó asociación entre la exposición a otros agentes antimicrobianos y resistencia, pero esto puede ser debido a la baja prevalencia de resistencia a ciertos ATB y/o al uso poco frecuente de los mismos. La mayoría de los ATB previamente utilizados en la cohorte fueron para indicaciones que no siempre exigen tratamiento, como la infección del tracto respiratorio superior. Estos resultados subrayan el impacto significativo del uso de ATB en la consulta ambulatoria en los perfiles de resistencia de las bacterias que causan ITU en los niños.
Estudios en pacientes adultos han apoyado la asociación entre el uso de ATB y la resistencia en UTI. La resistencia a agentes antimicrobianos se ha vinculado tanto a la exposición de un ATB en particular, como a la exposición a otros agentes antimicrobianos. La asociación entre el uso de ATB y resistencia no se ha explorado a fondo en los niños. El uso prolongado de ATB profilácticos para la prevención de ITU se ha asociado con el desarrollo de resistencia, pero éste es el primer estudio para evaluar el impacto de los ATB prescriptos para infecciones comunes en el desarrollo de cepas resistentes de patógenos de ITU entre pacientes pediátricos ambulatorios sanos.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, si bien los autores revisaron las historias clínicas de los pacientes para buscar cualquier documentación que indicara prestación de servicios médicos fuera de la red de atención de salud del HNP, pudieron haber fallado en captar todos los ATB que fueron prescriptos fuera de la misma; sin embargo, no existe ninguna razón para considerar que la recepción fuera de la red difiriera entre grupos de antimicrobianos sensibles y resistentes. En segundo lugar, los autores recogieron información en la HCE sobre si un antimicrobiano estaba indicado, pero desconocieron si la prescripción fue completada o si la medicación fue administrada; sin embargo, la falta de adhesión a las prescripciones de antimicrobianos podría sesgar cualquier efecto existente hacia la hipótesis nula, por lo que la relación observada en realidad podría haber subestimado el verdadero impacto de la recepción previa de ATB sobre la resistencia posterior. En tercer lugar, se incluyó la exposición a cuidados infantiles como un factor de confusión potencial en este estudio, pero dado que su documentación se encontraba en una sección libre de texto de la HCE, los autores fueron capaces de determinar sólo si se documentó dicha atención. Esto limita las conclusiones que se pueden extraer sobre el papel de la atención infantil en el desarrollo de resistencia a los ATB y amerita estudios futuros. En cuarto lugar, en la cohorte se definió a la infección urinaria por criterios de laboratorio (urocultivo con ≥ 50000 UFC/ml de un organismo conocido como causante de ITU), lo que podría dar lugar a la inclusión de niños con bacteriuria asintomática. La mayoría de los pacientes también tenían análisis de orina sugestivos de infección urinaria (91% del 85% de los pacientes cuyos resultados estaban disponibles), y una muestra aleatoria de las historias clínicas del 20% reveló que todos los niños tenían síntomas clínicos compatibles con ITU. Por lo tanto, consideraron que pocos pacientes en este estudio tenían bacteriuria asintomática. Si los pacientes sin infección real se incluyeron inadvertidamente, entonces las conclusiones no se verían afectadas porque el objetivo del estudio fue comparar la exposición anterior a los ATB con el aislamiento de un patógeno resistente, independientemente de si el germen está actuando como un verdadero patógeno. Por último, se observaron menores tasas de resistencia en esta cohorte en comparación con otras cohortes pediátricas publicadas. Esto es más probable debido a que el foco de atención de los autores se centró en pacientes ambulatorios sanos en lugar de pacientes hospitalizados, que pueden tener condiciones comórbidas que los predispongan a la infección por microorganismos resistentes. Las bajas tasas de resistencia observadas a las cefalosporinas indicó escasa potencia para la exploración de la asociación entre la exposición a los ATB y la resistencia a los mismos.
Estos resultados tienen varias consecuencias prácticas. En primer lugar, los pediatras deberían considerar la historia de uso de ATB en un paciente en la selección empírica de agentes antimicrobianos ante una nueva ITU. La exposición reciente a los ATB, sobre todo en los últimos 60 días, puede limitar la utilidad de algunos agentes de primera línea que se utilizan para ITU, tales como amoxicilina-clavulánico. El conocimiento de los patrones locales de resistencia también puede ser útil en la selección empírica de agentes antimicrobianos. A pesar de la resistencia generalizada a la amoxicilina entre patógenos de ITU, su uso persiste para estas infecciones; la amoxicilina fue prescripta en el 20% de los diagnósticos de ITU en la población analizada. En segundo lugar, para prevenir el desarrollo de cepas de patógenos resistentes, los médicos deberían ser más prudentes en el uso de ATB. Una proporción significativa de prescripciones de antimicrobianos en pediatría son para condiciones que probablemente no se beneficiarán con el mismo, como en las infecciones de vías respiratorias superiores. La evidencia actual y las guías prácticas apoyan la limitación del uso de ATB en la otitis aguda media y sinusitis, y consideran administrar cursos más cortos de tratamiento para infecciones comunes, como la neumonía adquirida de la comunidad. Por último, muy poco se sabe acerca de cuánto tiempo los clones bacterianos resistentes persisten en los distintos pacientes. En este estudio, la magnitud de la asociación entre exposición a los antimicrobianos y resistencia disminuyó con el tiempo desde la exposición, con disminución del efecto de la exposición a los ATB después de los 60 días. Los resultados de los autores sugieren que la colonización con organismos resistentes disminuye con el tiempo y probablemente no persiste por tiempo indefinido. La resistencia aparece rápidamente, pero es reconfortante saber que no parece ser de larga duración. Confirmar la asociación entre el uso de ATB y resistencia es el primer paso para comprender los efectos complejos del uso de antimicrobianos. Los estudios futuros deberían analizar la relación entre ITU y patógenos resistentes a los ATB y los resultados clínicos.
Conclusiones
Este estudio demuestra el impacto del uso de ATB en el desarrollo de resistencia antimicrobiana a nivel individual. Los pediatras deben considerar el factor de exposición reciente a los antimicrobianos en sus decisiones sobre selección empírica del tratamiento ATB. Los resultados de los autores sugieren que la reducción del uso inadecuado de ATB debería reducir el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos en niños.
Comentario: Las infecciones del tracto urinario son patologías frecuentes en pediatría, y se suelen indicar antibióticos de 1º línea para su tratamiento en niños sin condiciones comórbidas asociadas. Este estudio mostró que la administración de antibióticos (principalmente amoxicilina) en los 60 días previos puede favorecer la generación de uropatógenos resistentes que dificulten o retrasen el tratamiento de la infección urinaria. Si bien son necesarios nuevos estudios que avalen estos resultados, los pediatras debemos considerar la administración previa de antibióticos antes de realizar una nueva prescripción, y racionalizar el uso de los mismos a fin de evitar la generación de gérmenes resistentes que puedan dificultar el tratamiento de patologías comunes como son las infecciones urinarias.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol