Introducción

Los antagonistas del receptor tipo 1 de angiotensina (ARA) son muy utilizados en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, y constituyen una alternativa válida a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

Un reciente metanálisis informó que los pacientes tratados con ARA presentan incremento moderado en el riesgo de presentar cáncer, lo cual ha suscitado gran preocupación por la seguridad de esta clase de drogas. Sin embargo, dado que los ensayos incluidos en el metanálisis no fueron diseñados para explorar resultados asociados con el cáncer, la naturaleza post hoc de dicho trabajo podría generar sesgo y reducir así la validez de sus hallazgos. De todos modos, queda claro que es necesario tomar medidas para evaluar la seguridad de los ARA.

Los ARA son la droga antihipertensiva de elección para los pacientes con diabetes. En este sentido, se ha postulado que el olmesartán reduce la incidencia de microalbuminuria, efecto que sería independiente de la disminución de la presión arterial. Es sabido que esta clase de drogas tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular y sobre el riñón en los pacientes con diabetes. Sin embargo, no hay información disponible acerca de la asociación entre los ARA y el riesgo de cáncer en este tipo de pacientes.

En consecuencia, se decidió llevar a cabo un estudio de casos y controles a nivel nacional a fin de evaluar la incidencia de cáncer asociado con el uso de ARA en la población general de pacientes con diabetes de Taiwán.

Métodos

La base de datos nacional utilizada para el estudio contiene toda la información referente a consultas, internaciones, prescripciones, enfermedades y estado vital del 99% de la población taiwanesa. Un total de 21 750 pacientes con diabetes de reciente diagnóstico y que iniciaron tratamiento antihipertensivo fueron identificados a partir de dicha base de datos en el período de julio a diciembre de 2000. A continuación, se realizó un seguimiento de los pacientes hasta diciembre de 2007 a fin de identificar nuevos casos de cáncer en dicha población. Los participantes fueron luego clasificados según el tipo específico de cáncer en las siguientes categorías: hígado, colorrectal, pulmón, urológico, mama, próstata, gástrico y pancreático. Además, hasta 4 personas por cada caso, pareadas por sexo y edad, fueron seleccionadas para integrar el grupo control.

Para conformar el grupo de casos, se excluyó toda persona menor de 30 años y mayor de 100 años, con diabetes dependiente de insulina o diagnóstico de diabetes tipo 1, así como aquellos con antecedentes de cáncer previo al inicio del tratamiento antihipertensivo. El uso de IECA se eligió como comparador para las mismas indicaciones que los ARA.

Además, se recogió información acerca de los tipos de drogas prescriptas, las dosis, la fecha de prescripción y los demás datos del tratamiento desde el inicio de la terapia hasta el diagnóstico de cáncer. También se registró el uso de otros fármacos antihipertensivos, insulina, hipoglucemiantes orales y estatinas, así como la información sobre comorbilidades y el nivel socioeconómico.

Resultados

Según los resultados del estudio, aproximadamente el 54% de los pacientes recibió IECA, mientras que el 36% fue tratado ARA. La duración promedio acumulada del tratamiento fue de 603 días para los participantes asignados a ARA. Durante el período en estudio, valsartán, losartán e irbesartán fueron las drogas de esta clase más utilizadas (37.8%, 29.2% y 19.9%, respectivamente).

Un total de 1 281 nuevos pacientes con cáncer fueron identificados en el grupo de casos. Los tipos más comunes fueron el cáncer de hígado (22%), el colorrectal (15%), el de pulmón (11%) y el urológico (6%). Por su parte, en el grupo control se identificaron 5 104 nuevos casos de cáncer. Los pacientes con cáncer obtuvieron mayor probabilidad de tener retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas, así como presentar enfermedad hepática, renal y pulmonar crónicas, pero con menor probabilidad de tener enfermedad cardiovascular.

En el análisis de variable única, no se halló una asociación significativa entre el uso de ARA y la incidencia total de cáncer. El riesgo estimado disminuyó levemente luego del ajuste por potenciales factores de confusión. Sin embargo, se observó una tendencia a la asociación negativa entre la incidencia total de cáncer y una mayor dosis diaria promedio, aunque dicha asociación no alcanzó significación estadística. Asimismo, no se encontró un incremento en el riesgo de aparición tardía de cáncer en aquellos pacientes que estuvieron expuestos a los ARA por 3 años o más. Al analizar la dosis acumulada, se observó una tendencia hacia una disminución en el riesgo de cáncer en los pacientes con mayor dosis acumulada.

En el análisis estratificado no se halló una asociación significativa entre el uso de ARA y determinados tipos de cáncer. Específicamente, no hubo asociación entre los ARA y el cáncer urológico o pancreático. Al considerar los tipos individuales de ARA, losartán disminuyó el riesgo de cáncer, mientras que candesartán y telmisartán posiblemente lo aumentaron. De todos modos, el número de pacientes con cáncer expuestos a cada ARA individual fue demasiado pequeño para permitir evaluar con precisión el riesgo asociado con cada tipo específico de cáncer.

Discusión

Los resultados del presente ensayo han demostrado que no existe asociación entre el efecto de los ARA como clase y la incidencia total de cáncer en los pacientes con diabetes de esta cohorte. Sin embargo, la asociación con nuevos casos de cáncer difirió entre los distintos tipos de ARA.

En el presente análisis, el uso reciente, el uso pasado ni el uso de ARA al momento del estudio afectó la asociación neutral con el riesgo total de cáncer. Sin embargo, el incremento de la dosis diaria promedio se asoció con una reducción del 26% en dicho riesgo, lo que estaría indicando un efecto protector con mayores dosis de ARA. Una tendencia similar también fue observada al considerar una mayor dosis acumulada (definida como el producto entre la dosis y la duración del tratamiento). Esta disminución en el riesgo se redujo significativamente (al 15%) al realizar el ajuste por otros factores, por lo que perdió significación estadística.

Una explicación para el hallazgo de la falta de asociación entre el uso de ARA y el riesgo de cáncer es que dicha asociación podría no tratarse de un efecto de clase, por lo que examinar distintos ARA como grupo llevaría a diluir el riesgo estimado para cada droga individual.

En el presente trabajo, al analizar cada droga por separado, losartán se asoció con una disminución en el riesgo total de cáncer. Anteriormente, se ha postulado que losartán es capaz de suprimir en forma significativa la proliferación del adenocarcinoma pancreático. De hecho, es sabido que esta droga inhibe el crecimiento celular, estimula la apoptosis e interfiere con la angiogénesis.

Por su parte, telmisartán fue nuevamente asociado con un incremento en el riesgo de nuevos casos de cáncer. Los estudios in vivo han demostrado que esta droga podría ejercer un efecto antiproliferativo, por lo que el hallazgo del incremento moderado del riesgo de cáncer asociado con telmisartán, informado en un reciente metanálisis, podría deberse a su combinación con ramipril. Sin embargo, el presente trabajo no avala esta hipótesis, ya que el uso de IECA no modificó el riesgo estimado de cáncer.

En cuanto al candesartán, algunos estudios previos han hallado un incremento significativo en el riesgo de cáncer en pacientes tratados con esta droga. Asimismo, no existe información previa sobre valsartán e irbesartán, los cuales mostraron una relación neutral con respecto al riesgo de cáncer en el presente estudio.

El carcinoma hepatocelular es uno de los tumores malignos con mayor letalidad y es considerado el estadio final de la infección crónica por el virus de la hepatitis B o C. La génesis de este tumor es consecuencia de la inflamación hepática crónica, con cirrosis, reparación, regeneración de los hepatocitos y subsecuente carcinogénesis. A pesar del alto número de casos de cáncer de hígado diagnosticados en el presente estudio, no pudo hallarse una asociación significativa con los ARA.

Por último, los autores mencionan algunas fortalezas y limitaciones del estudio. Entre las primeras se encuentra, por un lado, el diseño del ensayo, ya que la información utilizada representa el verdadero patrón de prescripción de la población con diabetes y, por el otro, el método de selección de los controles, que incluyó la duración de la enfermedad y el tratamiento antihipertensivo a fin de reducir potenciales sesgos. Asimismo, señalan varias limitaciones, entre ellas, el número relativamente bajo de casos de cáncer analizados, la cantidad también baja de casos asociados con candesartán y telmisartán, el hecho de que el incremento en el riesgo de cáncer en los pacientes con diabetes pueda deberse al uso de otro tipo de fármacos y la imposibilidad de considerar el estatus tabáquico de cada paciente.

Conclusión

En conclusión, el presente estudio no ha podido demostrar un efecto de clase para los ARA sobre el incremento en la incidencia de cáncer en pacientes con diabetes. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la asociación de la incidencia total de cáncer varió según la droga individual considerada. Finalmente, aún se requieren más estudios para demostrar el riesgo relativo que existe entre el uso de ARA y determinados tipos específicos de cáncer.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica