A pesar de la evidencia de la seguridad de las vacunas en la infancia, un número creciente de familias está solicitando el retraso de la vacunación de sus hijos pequeños, a menudo sin considerar que el calendario recomendado por el Comité Consultor en Prácticas de Inmunización (CCPI) puede conferir ciertos riesgos para sus hijos. Hasta la fecha, aunque hay múltiples estudios detallando el riesgo de una variedad de enfermedades prevenibles con la vacunación en niños no vacunados, hay pocos estudios que comparen directamente la seguridad de las vacunas en niños con esquemas retrasados en comparación con aquellos con calendarios de vacunación recomendados. El Instituto de Medicina recientemente pidió una evaluación de estudios relacionados con la seguridad de los esquemas recomendados frente a los esquemas no estándar.
Los niños pueden tener esquemas retrasados por intención de los padres, o por barreras a la inmunización, como falta de seguro médico y transporte. Por lo tanto, no existen razones para pensar a priori que los eventos adversos a la vacuna serán diferentes según la razón subyacente por la que un niño tiene un esquema retrasado. De hecho, un gran estudio de cohorte reciente demostró que la consulta en el departamento de emergencia (DE) era más o menos equivalente en niños vacunados con retraso en comparación con los vacunados a tiempo. Los autores utilizaron una gran cohorte nacional de niños previamente definida con esquemas de vacunación recomendados y retrasados para examinar el riesgo de convulsiones después de la vacunación en los niños pequeños.
Específicamente, los autores hicieron las siguientes preguntas: ¿Hay asociación entre las convulsiones y la recepción de la primera dosis de cada una de las vacunas administradas en los primeros 2 años de vida? ¿La magnitud de cualquier forma de asociación difiere en los niños que recibieron las vacunas a tiempo frente a los que las recibieron retrasadas? Estas preguntas son particularmente relevantes para ciertas vacunas, como las que contienen sarampión, que tienen asociaciones conocidas con convulsiones febriles después de la vacunación.
Métodos
Escenario y población
Los autores utilizaron una cohorte descripta previamente a partir de la población pediátrica de la Red de Datos de Seguridad en Vacunas (RSV), un proyecto colaborativo entre los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y varias organizaciones de atención gerenciada (OAG) de todo Estados Unidos, que cubre >3% de la población de EE.UU. Las OAGs ofrecen paquetes de servicios de prevención similares y administran vacunas infantiles específicas por edad.
El período de estudio fue de 2004 a 2010. La cohorte inicial consistía en cualquier niño nacido entre 2004 y 2008, inscripto de forma continua en 1 de las 8 OAGs de la RSV, de 2 a 12 meses de edad y hasta los 24 meses de edad, y que tenían al menos 1 visita ambulatoria dentro de la OAG. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de todos los sitios participantes y de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Se excluyeron los niños mayores de 24 meses, ya que se administran muy pocas vacunas en la cohorte RSV en el tercer y cuarto año de vida, lo que lleva a muy pocos casos vacunados para analizar en este grupo de edad.
Para este estudio, los autores identificaron en primer lugar a cualquier niño con un código para convulsiones de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (345.x y 780.3x, basado en trabajos publicados con anterioridad) en el DE o en el hospital entre los 38 días y los 730 días (2 años) de vida. Los autores excluyeron a los pacientes menores de 38 días, ya que no querían identificar convulsiones neonatales que ocurren antes de la edad más temprana en que un lactante debe recibir las vacunas recomendadas de los 2 meses.
Luego los autores excluyeron a cualquier niño que tuviera diagnóstico de convulsiones neonatales o mioclonías, con el fin de excluir a los niños con convulsiones crónicas. La cohorte analítica final constó de 5667 niños, 1659 de los cuales tuvieron una primera convulsión en el primer año de vida, mientras que 4008 tuvieron una primera crisis en el segundo año de vida. Como nota, ~2% de los niños en la población de la RSV tuvieron una convulsión en los 2 primeros años de vida.
Definición de estado de exposición: inmunización en tiempo versus retrasada
Los autores utilizaron una modificación del método descripto por primera vez por Luman y colaboradores para definir los días de retraso en la inmunización para cada niño en la cohorte. Para cada vacuna recibida en los 2 primeros años de vida, con la excepción de la vacuna de la influenza y de la hepatitis A, los autores definieron vacunación a tiempo frente a retrasada en base al esquema recomendado por el CCPI.
Cualquier vacuna recomendada a los 2 meses de vida fue considerada a tiempo si se recibía antes de los 93 días de vida. Cualquier vacuna recomendada entre los 12 y los 15 meses fue considerada a tiempo si se recibía antes de los 489 días de vida (16 meses de edad). Se excluyó la vacuna contra la hepatitis A porque no era universalmente recomendada hasta el año 2007, y se excluyó la vacuna de la gripe por el cambio de composición de la vacuna anualmente y la estacionalidad de la administración.
Los autores no incluyeron en el análisis la primera dosis de la vacuna de hepatitis B (recomendada poco después del nacimiento). Los autores examinaron sólo la primera dosis de cada vacuna porque otros observaron que la primera dosis de ciertas vacunas (difteria, tétanos, y la vacuna contra la tos convulsa acelular [DTPa] y las vacunas con componente sarampión) puede ser la más reactogénica. Los autores no analizaron los esquemas específicos de puesta al día.
Definición de resultado: Convulsión
Como se describió anteriormente, la convulsión se definió por la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica, códigos 345.x y 780.3x. En un trabajo previo de la RSV, estos códigos demostraron tener un valor predictivo positivo (VPP) del 94% para convulsiones en los DE o en los hospitales en los niños de 12 a 23 meses; 92% de estos correspondieron a convulsiones febriles.
Trabajos adicionales en la RSV demostraron que códigos similares tienen un VPP del 92% para las convulsiones en el DE en niños mayores de 6 semanas a 12 meses, y del 99% para niños mayores de 1 año. En base a estos VPPs altos, no se realizó revisión de las historias de casos de convulsiones. Los autores limitaron el análisis a la evaluación del primer diagnóstico de convulsiones para cada niño.
Diseño del estudio y análisis
Los autores utilizaron un diseño de serie de casos auto-controlado (SCAC) para examinar la relación entre la vacunación y la incidencia de convulsiones. En este método de caso único, la tasa de incidencia de eventos en una ventana de riesgo postvacunación se compara con la tasa de incidencia de eventos en una ventana no expuesta compuesta de períodos de tiempo antes de la vacunación y después de la ventana de riesgo.
Cada caso sirve como su propio control, así implícitamente se controla por los factores de confusión que no cambian con el tiempo, como el género o el origen racial/étnico. Los autores llevaron a cabo el análisis SCAC para la primera dosis de cada vacuna recomendada a los 2 meses y los 12 meses, estratificada por el calendario de vacunación (a tiempo versus tardía).
Se evaluó cada vacuna por separado, sin tener en cuenta si recibían concomitantemente otras vacunas. La ventana de riesgo para cada vacuna se basa en la plausibilidad biológica y la evidencia de la literatura. Los autores utilizaron una ventana de riesgo de 0 a 2 días para todas las vacunas recomendadas a los 2 meses de edad, excepto la del rotavirus, para lo cual utilizaron una ventana de riesgo de 0 a 7 días, ya que este es un período de tiempo de posible riesgo de invaginación y el tiempo en que replicarían las vacunas a virus vivos atenuados o reabsorbentes; no hay datos sobre convulsiones después de la vacunación contra el rotavirus.
Para las vacunas contra sarampión-paperas-rubéola (MMR), varicela y sarampión-paperas-rubeola-varicela (MMRV), los autores utilizaron una ventana de riesgo de 7 a 10 días después de la vacunación. Se excluyó el período de tiempo de 1 a 14 días antes de la vacunación para reducir el potencial "efecto saludable de la vacunación." Se definió el período de control como el período de 14 días inmediatamente después de la ventana de riesgo luego de la vacunación, y el período de 14 días directamente antes la ventana saludable de la vacuna; este período se truncaba si este período de control temprano incluía la edad de 37 días, o más jóvenes.
Para cada vacuna y grupo de exposición (las exposiciones fueron la recepción de la vacuna a tiempo o retrasada), los autores calcularon la razón de las tasas de incidencia (RTI) de la primera convulsión en una ventana postvacunación utilizando regresión de Poisson condicional. La RTI representa, entre los niños con un primer diagnóstico de convulsiones, la tasa de incidencia de la convulsión en un período de tiempo de exposición (ventana de riesgo) después de la vacunación frente a la tasa de incidencia de convulsión en períodos de tiempo no expuestos (ventana de control).
Debido a que los autores utilizaron un diseño de estudio SCAC, en el cual los casos sirven como sus propios controles, usaron modelos de Poisson condicionales para analizar el resultado discreto y dar cuenta de la dependencia de las observaciones dentro de un caso. Todos los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.2 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).
Resultados
La cohorte inicial consistió en 323.247 niños. Después de las exclusiones y de limitar el análisis a los casos vacunados con convulsiones, la cohorte analítica final contenía 5667 niños. De éstos niños, el 49,7% fueron vacunados en tiempo en los primeros 2 años de vida para todas las vacunas. Al evaluar el estado de vacunación en el momento de la primera crisis, el 71,2% de los niños con una primera convulsión entre los 38 y 364 días fueron vacunados a tiempo; de los niños con una primera convulsión entre los 365 a 730 días, el 62% estaban vacunados a tiempo.
En los niños que recibieron su primera vacuna de la infancia recomendada por el CCPI entre los 38 a 92 días de vida, no hubo asociación de la vacunación con las convulsiones. Las convulsiones fueron menos comunes en este grupo de edad en general, pero no fue más probable que se produzcan en la ventana de riesgo después de la vacunación que en el período control. Por ejemplo, la RTI para convulsiones que ocurrieron dentro de los 2 días de la vacunación con DTPa en comparación con los períodos de control fue de 1,26 (intervalo de confianza del 95% [IC] de 0,65 a 2,45). Para los niños que fueron vacunados por primera vez con un esquema retrasado entre los 93 y 730 días de vida, las RTIs para las convulsiones fueron generalmente elevadas, pero no significativas. Por ejemplo, para la vacuna DTPa, la RTI fue de 1,56 (IC 95%: 0,19-12,92).
Seguidamente, los autores examinaron las vacunas recomendadas después del año. Cuando se administró la vacuna MMR de acuerdo a las recomendaciones del CCPI entre los 12 y los 15 meses (361 a 488 días), ésta se asoció con un mayor riesgo de convulsiones entre los 7 y los 10 días después de la vacunación (RTI 2,65; IC del 95%: 1,99 a 3,55). Esta asociación fue mayor cuando la vacunación se retrasó más allá de los 15 meses (RTI 6,53, IC 95% 3,15-13,53).
Cuando los autores realizaron un análisis de subgrupo para examinar el momento de la vacunación con más detalle, encontraron que la asociación de la vacunación MMR con convulsiones a los 16 a 18 meses tuvo una RTI de 5,09 (IC 95% 2,05-12,66) y fue más pronunciada a los 19 a 21 meses de edad, con una RTI de 8,75 (IC 95% 2.35- 32,58). Los datos fueron demasiado escasos en los niños de 22 a 23 meses como para permitir el análisis (n=1 caso expuesto, sin casos no expuestos), debido al bajo número de niños vacunados a esta edad.
La vacuna contra la varicela se asoció con un mayor riesgo de convulsiones a los 7 a 10 días después de la vacunación. Cuando se administró a los 12 a 15 meses, la RTI fue de 2,75 (IC 95% 2,05 a 3,70); la RTI se incrementó a 3,64 cuando se administró a los 16 a 23 meses.
La asociación de la vacunación con las convulsiones fue aproximadamente el doble de fuerte entre los que recibieron vacuna MMRV que entre los que recibieron vacuna MMR, tanto entre los que recibieron la vacunación a tiempo como entre los que se retrasaron. Específicamente, para los que recibieron la vacuna MMRV en tiempo, la RTI para convulsiones en los 7 a 10 días después de la vacunación fue de 4,95 (IC 95% 3,68-6,66). Para los que se retrasaron en recibir la MMRV, la RTI fue de 9,80 (IC 95% 4,35-22,06). La asociación de la vacuna con las convulsiones fue más pronunciada si la vacuna MMRV fue administrada entre los 16 y 18 meses (RTI 11; IC 95%: 4,26-28,38).
Discusión
Los autores no hallaron una asociación significativa entre la vacunación en el primer año de vida y los acontecimientos convulsivos agudos independientemente del tipo de vacuna y de si la vacuna era recibida a tiempo o con retraso. Sin embargo, en el segundo año de vida, el retraso de la primera vacuna MMR hasta los 16 meses de edad o más dio como resultado una RTI para convulsiones en los 7 a 10 días posteriores a la vacunación 3 veces mayor que si la vacuna MMR se administrara a tiempo. La recepción de MMRV frente a MMR duplicó la RTI para las convulsiones después de la vacunación, tanto entre los 12 y los 15 meses como entre los 16 y 23 meses, como se describió recientemente.
Históricamente, la vacuna a células enteras contra difteria-tétanos-pertussis se asoció con un mayor riesgo de convulsiones febriles después de la vacunación en niños. No hay evidencia de que las vacunas acelulares DTPa en uso desde la década de 1990 estén asociadas con convulsiones en Estados Unidos. Otras vacunas infantiles actualmente en uso, por ejemplo, DTPa, poliovirus inactivada, y la vacuna combinada Haemophilus influenzae tipo B (DTPa-IPV-Hib), no se asociaron con convulsiones en Estados Unidos, aunque DTPa-IPV- Hib se relacionó con un mayor número de convulsiones febriles en Dinamarca.
Otras vacunas para la primera infancia que se asociaron con convulsiones febriles en Estados Unidos incluyen la vacuna antigripal inactivada, pero sólo en algunas temporadas de influenza, como 2010-2011, y la vacuna neumocóccica conjugada 13-valente. El riesgo de convulsiones luego de la aplicación de la vacuna inactivada contra la gripe y después de la vacuna neumocóccica conjugada 13-valente era mayor si se les daba las vacunas el mismo día y en el segundo año de vida.
Cabe señalar que las vacunas de la primera infancia en el primer año de vida se dan en un momento de relativamente baja tasa de convulsiones febriles. Por lo tanto, la menor reactogenicidad de las vacunas más temprano en el segundo año de vida también puede resultar en una menor efectividad clínica.
Klein y colaboradores reportaron por primera vez en 2010 el doble de riesgo de convulsiones febriles entre los 7 y 10 días luego de la vacuna MMRV, en comparación con la MMR y la vacuna contra la varicela, administradas como vacunas separadas en el mismo día. Ellos estimaron que el uso de MMRV, en comparación con la MMR y la vacuna contra la varicela en forma separada, se traducirá en 1 convulsión febril adicional a los 7 a 10 días después de la vacunación por cada 2300 dosis de MMRV administradas en el segundo año de vida.
La naturaleza más pirogénica de la MMRV en comparación con las vacunas MMR y varicela por separado puede ser debida a la mayor concentración de virus de la varicela atenuado en la formulación MMRV (>7 veces la dosis infecciosa de cultivo de tejido comparado con la vacuna de la varicela). Alternativamente, puede ser porque la MMRV induce títulos de anticuerpos más altos al sarampión que los que hacen la vacuna MMR y la vacuna contra la varicela en forma separada, lo que sugiere niveles más altos de replicación de la vacuna del sarampión.
Rowhani-Rahbar y colaboradores examinaron recientemente el impacto de la edad en el segundo año de vida en las convulsiones febriles después de la vacunación. Utilizando un diseño de estudio de intervalo de cohorte de riesgo (en comparación con el diseño SCAC de este estudio) encontraron que el riesgo de convulsiones entre los 7 a 10 días después de cualquier vacuna que contenga sarampión se duplicó (razón de tasa de incidencia de 3,4 a 6,5), si el niño tenía de 16 a 23 meses en lugar de 12 a 15 meses en el momento de la aplicación de la vacuna. El riesgo era del doble en ambos grupos de edad, si se utilizaba MMRV en lugar de MMR y vacuna varicela por separado. Por lo tanto, los resultados de los autores, utilizando una población de pacientes parcialmente solapada y un enfoque analítico diferente, confirman estos hallazgos.
En base a las conclusiones de Klein y colaboradores, Rowhani-Rahbar y colaboradores, y el equipo de los autores, se estima que el tipo de vacuna y la edad del niño de forma independiente, pero aditiva, aumentan el riesgo de convulsiones a los 7 a 10 días después de la recepción de vacuna con componente sarampión.
Por lo tanto, es aproximadamente dos veces más probable que ocurran convulsiones después de la MMRV frente a la MMR más la vacuna contra la varicela, es dos veces más probable entre los niños de 16 a 23 meses que entre los de 12 a 15 meses, y es aproximadamente cuatro veces más probable en los niños mayores que reciben MMRV frente a los niños más pequeños que reciben MMR además de la vacuna contra la varicela. Aunque los datos de los autores en el segundo año de vida tienen una superposición significativa con los publicados con anterioridad, los autores consideran importante incluir estos resultados debido a las implicancias para la aplicación de la vacuna en el contexto de la demora de los padres.
Los resultados de los autores tienen varias limitaciones.
En primer lugar, a pesar del tamaño de la cohorte, hubo escasez de datos sobre convulsiones en el primer año de vida (por ejemplo, para la vacuna DTPa hubo 7 casos expuestos). Por lo tanto, los autores no pudieron examinar directamente el riesgo de convulsiones al diferir la primera vacunación hasta el final del primer año de vida, cuando la incidencia de convulsiones febriles comienza a aumentar.
En segundo lugar, no tuvieron en cuenta la administración simultánea de diferentes vacunas en el mismo día, pero por otro lado llevaron a cabo el análisis de cada vacuna individualmente. Hay muy pocas vacunas que se administran de forma aislada en la infancia temprana para llevar a cabo un análisis significativo sobre vacunas no administradas simultáneamente. Sin embargo, el enfoque de los autores da como resultado, por ejemplo, un riesgo elevado de convulsiones entre el día 7 al 10 después de la vacuna contra la varicela, pero esta asociación es debido al riesgo elevado causado por la vacuna MMR, que se administra el mismo día.
Otros estudios no hallaron que la administración concomitante de vacunas provoque un aumento del riesgo de eventos adversos en el segundo año de vida en comparación con la aplicación no concomitante. En tercer lugar, el diseño SCAC no permite una comparación estadística directa de las RTI entre las diferentes vacunas. Sin embargo, la conclusión de que la RTI para las convulsiones después de la vacuna MMRV se duplica en comparación con la vacuna MMR refleja lo descripto en la literatura recientemente.
En resumen, en el análisis primario de los autores, no se halló ninguna asociación entre la vacunación en el primer año de vida y las convulsiones posteriores, ya sea entre los niños vacunados a tiempo o con un esquema retrasado.
En el segundo año de vida, la recepción de las vacunas MMR y MMRV se asoció con un mayor riesgo de convulsiones, con fuertes asociaciones observadas en los niños que reciben vacunas en un esquema retrasado. Se sabe que el riesgo de convulsiones tiene el pico a los 16 a 18 meses de vida, independientemente del estado de vacunación; por lo tanto retrasar la vacunación con MMR o MMRV hasta esta edad puede resultar en más convulsiones febriles.
Dado el bajo riesgo global absoluto de convulsiones después de las vacunas MMR y MMRV, la falta de asociación de las convulsiones febriles simples con eventos adversos a largo plazo, y los beneficios conocidos de la vacunación a tiempo, los resultados de los autores proporcionan justificación adicional para no retrasar la vacunación infantil.
Comentario: El presente estudio aporta importante evidencia para sostener la importancia de inmunizar a los niños en el momento recomendado. Esta práctica brinda protección individual y comunitaria sin aumentar la frecuencia o la intensidad de un evento adverso como las convulsiones. Se remarca la importancia de no retrasar la vacunación con la vacuna triple viral a los 16 a 18 meses de vida, ya que este es el momento pico de riesgo de convulsiones febriles simples, lo que podría llevar a más convulsiones en ese grupo etario.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa