Los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica tienen un alto riesgo de sufrir insuficiencia renal, eventos cardiovasculares y muerte. Se desconoce si el tratamiento con semaglutida mitigaría estos riesgos.

Se asignaron aleatoriamente a pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (definida por una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 50 a 75 ml por minuto por 1,73 m² de superficie corporal y una relación albúmina-creatinina urinaria [con albúmina medida en miligramos y creatinina medida en gramos] de >300 y <5000 o una TFGe de 25 a <50 ml por minuto por 1,73 m² y una proporción de albúmina a creatinina en orina de >100 y <5000) para recibir semaglutida subcutánea en una dosis de 1,0 mg semanal o placebo.

El resultado primario fueron los eventos de enfermedad renal grave, una combinación de la aparición de insuficiencia renal (diálisis, trasplante o una TFGe de <15 ml por minuto por 1,73 m²), al menos una reducción del 50% en la TFGe con respecto al valor inicial, o muerte por causas cardiovasculares o relacionadas con los riñones. Los resultados secundarios confirmatorios preespecificados se probaron jerárquicamente.

Entre los 3.533 participantes que se sometieron a aleatorización (1.767 en el grupo de semaglutida y 1.766 en el grupo de placebo), la mediana de seguimiento fue de 3,4 años, después de que se recomendara el cese temprano del ensayo en un análisis intermedio preespecificado.

El riesgo de un evento de resultado primario fue un 24% menor en el grupo de semaglutida que en el grupo de placebo (331 versus 410 primeros eventos; índice de riesgo, 0,76; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,66 a 0,88; P = 0,0003) .

Los resultados fueron similares para una combinación de los componentes específicos del riñón del resultado primario (índice de riesgo, 0,79; IC del 95 %, 0,66 a 0,94) y para la muerte por causas cardiovasculares (índice de riesgo, 0,71; IC del 95 %, 0,56 a 0,89) .

Los resultados de todos los resultados secundarios confirmatorios favorecieron a la semaglutida: la pendiente media anual de la TFGe fue menos pronunciada (lo que indica una disminución más lenta) de 1,16 ml por minuto por 1,73 m² en el grupo de semaglutida (P<0,001), el riesgo de eventos cardiovasculares mayores fue un 18% menor (cociente de riesgo, 0,82; IC del 95%, 0,68 a 0,98; P=0,029) y el riesgo de muerte por cualquier causa un 20% menor ( índice de riesgo, 0,80; IC del 95 %, 0,67 a 0,95, P = 0,01).

Se informaron eventos adversos graves en un porcentaje menor de participantes en el grupo de semaglutida que en el grupo de placebo (49,6 % frente a 53,8 %).

La semaglutida redujo el riesgo de resultados renales clínicamente importantes y de muerte por causas cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

En el presente ensayo en el que participaron pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, la semaglutida en una dosis de 1,0 mg una vez a la semana redujo significativamente el riesgo de eventos importantes de enfermedad renal (el resultado primario), en un 24%. La semaglutida también redujo el riesgo de eventos cardiovasculares importantes y de muerte por cualquier causa, al tiempo que ralentizó la pérdida anual de función renal en una media de 1,16 ml por minuto cada 1,73 m². Estos beneficios reflejan importantes efectos clínicos sobre los resultados renales, cardiovasculares y de supervivencia entre los pacientes de alto riesgo, particularmente teniendo en cuenta los tranquilizadores hallazgos de seguridad, y respaldan el papel terapéutico de la semaglutida en esta población.

Anteriormente se ha demostrado que el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en poblaciones más amplias con diabetes tipo 2 mejora el control glucémico, disminuye el peso corporal y reduce los eventos cardiovasculares. Sin embargo, faltan ensayos previos dedicados que aborden resultados renales clínicamente importantes, como la insuficiencia renal o una disminución sustancial de la TFGe. Los efectos sobre los resultados renales secundarios y post hoc en ensayos clínicos de agonistas del receptor de GLP-1 para resultados cardiovasculares y control glucémico han sugerido beneficios.

La magnitud de los beneficios observados en este ensayo proporciona confianza en que el uso de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 y la enfermedad renal crónica reducirán el riesgo de insuficiencia renal y ralentizarán la disminución de la TFGe, además de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Pocos ensayos previos de agonistas del receptor de GLP-1 han reclutado un número sustancial de participantes con una función renal considerablemente reducida. Los beneficios cardiovasculares y de supervivencia de la semaglutida en estos pacientes son particularmente importantes, ya que se encuentran entre las poblaciones con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte.

Debido a que se ha demostrado que otras tres terapias médicas dirigidas por guías tienen beneficios en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (inhibición de RAS, inhibición de SGLT2 y antagonismo de los receptores de mineralocorticoides con finerenona), los médicos y los pacientes deberán considerar el orden y la prioridad de uso de la semaglutida (y, una vez estudiados, de otros agonistas del receptor de GLP-1). Aunque los estudios de inhibidores de SGLT2 en pacientes con enfermedad renal crónica han identificado claramente beneficios importantes con respecto a los resultados renales, los hallazgos sobre los efectos sobre los eventos cardiovasculares importantes y la muerte por cualquier causa en esta población han sido mixtos.

En el contexto del perfil de seguridad favorable, los beneficios de estos resultados mostrados en el presente trabajo proporcionan una justificación para considerar el uso de semaglutida junto con estas otras terapias probadas como parte de las opciones terapéuticas iniciales en esta población de pacientes. Es probable que la terapia combinada sea importante en el futuro y no se encontró una heterogeneidad clara del efecto entre los pacientes que recibieron inhibidores de SGLT2 al inicio del estudio en comparación con aquellos que no los recibieron, aunque el poder estadístico de este análisis fue limitado.

Es probable que los mecanismos de protección renal con semaglutida sean multifactoriales. Aunque una reducción de los factores de riesgo renal y cardiovascular puede contribuir, un análisis de mediación previo mostró que estos factores sólo mediaron modestamente los efectos sobre los resultados renales. Además, el efecto de la semaglutida no estuvo relacionado con los cambios en el peso corporal, independientemente de si la TFGe se calculó con creatinina sérica, cistatina C o ambas.

Este ensayo tiene fortalezas importantes. El trabajo de un agonista del receptor GLP-1 en una población de pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2 evaluó resultados clínicamente importantes y se demostraron beneficios significativos para los resultados renales y cardiovasculares y la muerte por cualquier causa. El ensayo fue amplio y riguroso y proporciona conclusiones claras sobre los beneficios y riesgos. También tiene algunas limitaciones a considerar. Debido a que los inhibidores de SGLT2 y los ARM no esteroides no habían sido aprobados para la protección renal en el momento en que se inició el ensayo, el número de participantes que estaban recibiendo estos agentes al inicio del estudio fue modesto, lo que limitó la capacidad de evaluar los efectos de la terapia combinada.