Vacunas frente al cáncer: entre el tratamiento y la prevención

Las vacunas frente al virus del papiloma humano y la hepatitis B demostraron que la inmunización puede contribuir a prevenir determinados cánceres asociados con infecciones. Sin embargo, la mayoría de las neoplasias no tiene una etiología infecciosa, por lo que las vacunas antitumorales buscan generar inmunidad contra proteínas expresadas por las propias células malignas.

Después de décadas de resultados clínicos limitados, los avances en inmunología tumoral y en las plataformas de vacunas renovaron este campo. Se identificaron más de 2000 proteínas o antígenos tumorales inmunogénicos y se desarrollaron tecnologías de administración más seguras y eficaces. Los antígenos pueden ser neoantígenos derivados de mutaciones propias de la neoplasia o proteínas humanas no mutadas que presentan una expresión anormal en las células malignas. También es posible utilizar a la propia neoplasia como fuente antigénica.

Estas vacunas combinan tres componentes principales: un antígeno diana, un adyuvante que estimula la respuesta inmunitaria y un sistema de administración. El adyuvante activa células de la inmunidad innata, como las células dendríticas y los macrófagos, que captan y procesan el antígeno. Las células presentadoras de antígeno migran a los ganglios linfáticos, donde participan en la activación de los linfocitos. La respuesta adaptativa tarda más en desarrollarse que la innata, pero es altamente específica y puede persistir durante años.

Los linfocitos T CD4+ producen citocinas que favorecen la respuesta inmunitaria, mientras que los linfocitos T CD8+ pueden reconocer y destruir células tumorales que expresan el antígeno. Entre los antígenos no mutados se encuentra ERBB2, previamente denominada HER2/neu, una proteína celular normal implicada en el crecimiento y la diferenciación. En algunos tumores, como los de mama, estómago y endometrio, el gen que la codifica puede amplificarse y generar una síntesis excesiva de la proteína.

La selección del antígeno, el adyuvante y el sistema de administración debe adaptarse al tipo de cáncer, el estadio de la enfermedad y el estado de salud del paciente.

Una de las estrategias utiliza a la propia neoplasia como fuente de antígenos mediante células malignas completas o lisadas, autólogas o alogénicas, sin seleccionar previamente un blanco específico.

Otra posibilidad es estimular directamente la masa tumoral para desencadenar primero una respuesta innata y, luego, una respuesta adaptativa. La instilación intravesical de bacilo de Calmette-Guérin (BCG), utilizada en cáncer de vejiga de alto riesgo sin invasión muscular, incluido el carcinoma in situ de alto grado, constituye un ejemplo de este enfoque.

Los virus oncolíticos siguen un principio similar: infectan las células malignas, producen su lisis y liberan antígenos y quimiocinas que favorecen la activación inmunitaria. En un ensayo de fase III que incluyó 436 pacientes con melanoma avanzado irresecable y lesiones susceptibles de inyección, talimogene laherparepvec, un virus herpes simple tipo 1 modificado, aumentó la tasa de respuesta duradera de al menos 6 meses frente al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (16,3 % frente a 2,1 %). Estas estrategias de administración directa suelen tolerarse bien, aunque requieren tumores accesibles y pueden verse limitadas por el tamaño o la fibrosis de la masa tumoral y por la inmunidad preexistente frente al virus utilizado.

Las vacunas basadas en mutaciones utilizan neoantígenos derivados de alteraciones específicas de la neoplasia. La secuenciación de nueva generación, la inteligencia artificial y las tecnologías de administración basadas en ácidos nucleicos han facilitado el desarrollo de vacunas adaptadas al perfil mutacional de cada neoplasia.

En 157 pacientes con melanoma cutáneo de alto riesgo resecado, la combinación de la vacuna personalizada de ARN mensajero mRNA-4157 con pembrolizumab alcanzó una supervivencia libre de recurrencia de 76,6 % frente a 60 % con pembrolizumab en monoterapia, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. Esta estrategia continúa en evaluación en ensayos de fase III.

Las vacunas dirigidas contra mutaciones compartidas también se investigan con fines preventivos. Sin embargo, identificar los neoantígenos y fabricar una formulación individual puede requerir varias semanas, y casi la mitad de los pacientes elegibles puede no llegar a recibirla debido a la progresión de la enfermedad o a la imposibilidad de fabricar la vacuna por el número limitado de mutaciones identificadas.

Las vacunas dirigidas contra antígenos tumorales no mutados pueden resultar especialmente relevantes en neoplasias y lesiones premalignas con pocas mutaciones. Pueden aplicarse a grupos más amplios y suelen ser más fáciles de fabricar, porque no requieren una formulación individual para cada paciente. Sin embargo, tienden a ser menos inmunogénicas debido a las escasas diferencias entre sus blancos y las proteínas celulares normales.

Entre las vacunas aprobadas se encuentra sipuleucel-T, dirigida contra la fosfatasa ácida prostática en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. En un ensayo clínico de fase III con 512 pacientes, la probabilidad de supervivencia a 36 meses fue de 32 % con sipuleucel-T frente a 23 % con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la progresión.

Los efectos adversos suelen ser leves y transitorios, como fatiga, fiebre, mialgias y reacciones en el sitio de inyección. En una revisión de 239 ensayos de fase I que incluyeron 4952 pacientes, los eventos adversos de grado 3 o 4 relacionados con la vacunación fueron infrecuentes: 2 por cada 1000 administraciones.

Una línea central de investigación es la combinación de estas vacunas con quimioterapia o inmunoterapia. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, incluidos los anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, pueden potenciar la respuesta de los linfocitos T inducida por la vacunación.

Además, uno de los desafíos es encontrar biomarcadores que permitan estimar de manera temprana si una vacuna está generando una respuesta inmunitaria asociada con un beneficio clínico. Si llegaran a validarse como sustitutos de desenlaces que requieren seguimientos prolongados, podrían facilitar la optimización de las formulaciones y los esquemas de administración y reducir la duración y el tamaño de los ensayos clínicos.

Entre los candidatos en estudio se encuentran la diversidad del repertorio de linfocitos T, la expansión de epítopos (el desarrollo de inmunidad frente a antígenos tumorales no incluidos en la vacuna) y el ADN tumoral circulante.

Entre las limitaciones, la revisión no evaluó formalmente la calidad de los estudios incluidos, no abordó algunos temas relevantes y pudo haber omitido publicaciones pertinentes.

Las vacunas frente al cáncer ya pueden utilizarse para tratar algunas neoplasias y se estudia cada vez más su integración con la quimioterapia y la inmunoterapia. En general, los efectos adversos asociados son leves y de corta duración. Aunque los avances son prometedores, todavía se necesita más investigación para definir mejor su eficacia, optimizar las distintas plataformas y establecer su papel en la prevención primaria del cáncer.