Vacinas e manifestações neurológicas

A capacidade de controlar infecções com o uso de agentes antimicrobianos e vacinas aumentou a expectativa de vida, reduziu dramaticamente a morbidade e a mortalidade e contribuiu para o desenvolvimento da sociedade moderna. Como tratamentos seguros e eficazes para muitos patógenos não estão disponíveis e as infecções podem causar perda de vidas ou danos significativos permanentes, as melhores medidas contra infecções são as vacinas.

Muito desses imunizantes erradicaram com sucesso a varíola e reduziram significativamente muitas outras doenças devastadoras da infância, como sarampo, rubéola e caxumba. Muitas das infecções agora preveníveis são conhecidas por causar graves manifestações neurológicas. Esses patógenos podem causar encefalite, resultando em convulsões, alteração no comportamento e na personalidade, perda de habilidades cognitivas e paralisia. Algumas infecções, como varicela-zoster e tétano, podem causar dores excruciantes. A culminação dessas manifestações pode resultar em morte ou incapacidade permanente.

O processo de produção de vacinas evoluiu ao longo dos anos e cada tipo possui suas próprias vantagens e riscos únicos. Por exemplo, as de vírus vivos atenuados, embora altamente eficazes, têm o potencial de causar doença em indivíduos imunocomprometidos e de reverter para uma forma virulenta por alterações na sequência ou recombinação com cepas selvagens. Vacinas inativadas utilizam produtos químicos para ligar as proteínas e irradiação para inativar o genoma viral. Vacinas de subunidade e conjugadas contêm apenas uma pequena parte dos patógenos que protegem contra eles. Elas geralmente têm baixa potência e necessitam do uso de adjuvantes para induzir uma forte resposta imunológica. Mais recentemente, vetores virais adenoassociados têm sido usados para incorporar os genes do SARS-CoV-2 para imunização. Vacinas baseadas em RNA mensageiro (mRNA) estão atualmente em uso para o SARS-CoV-2. Essas utilizam a própria maquinaria das células para produzir proteínas. A produção dessas imita a infecção natural. Essas não produzem o vírus inteiro, apenas a proteína spike que está na superfície do vírus. O mRNA é embalado em nanopartículas lipídicas para entrega eficiente às células. A principal vantagem é a rapidez com que grandes quantidades podem ser produzidas, distribuídas e administradas. Todos esses fatores devem ser considerados ao estudar os efeitos colaterais das vacinas.

A literatura publicada contém uma longa lista de relatos de casos e séries de casos com uma ampla variedade de manifestações neurológicas atribuídas às vacinas. Embora a maioria dos efeitos colaterais seja benigna e transitória, como dor de cabeça ou fadiga, efeitos mais graves, incluindo complicações neurológicas devastadoras, podem ocorrer.

Manifestações neurológicas potencialmente atribuídas às vacinas incluem síndromes imunomediadas, cujas principais categorias são a síndrome de Guillain-Barré, neuropatias de pequenas fibras, mielite transversa e encefalomielite disseminada aguda. Complicações mais leves podem ter sintomas predominantemente subjetivos, difíceis de documentar. Por exemplo, foram relatados casos de neuropatias periféricas temporalmente associadas às vacinas contra o SARS-CoV-2. O diagnóstico exigiu biópsias de pele e/ou testes autonômicos, procedimentos disponíveis apenas em centros especializados. Isso representa um desafio no diagnóstico dessas condições em nível global.

Há preocupações de que as vacinas possam também desencadear uma condição neurológica subjacente, como esclerose múltipla e outras condições imunomediadas; no entanto, vários estudos sugeriram que o risco é muito baixo. Muitas vezes, essas manifestações ocorrem semanas ou dias após a vacinação e, como também podem ocorrer após muitas outras infecções ou mesmo sem uma causa precipitante identificável, é difícil determinar a causa exata ou atribuí-la à vacinação. Certas manifestações, como taquicardia e reações alérgicas, podem ocorrer dentro de minutos após a injeção, enquanto outras, como febre, calafrios, mialgia, artralgia e reação no local da injeção, podem ocorrer dentro de um dia. Devido à associação temporal próxima, essas complicações são relativamente mais fáceis de atribuir ao imunizante, com pouca probabilidade de uma etiologia alternativa.

É possível levantar preocupações sobre causa e efeito quando uma manifestação rara ocorre logo após a exposição a um agente, mesmo que uma pequena população seja afetada. Um exemplo disso é o desenvolvimento de trombose venosa cerebral com a vacina da AstraZeneca para o SARS-CoV-2. Quanto maior o intervalo entre a administração do agente e a manifestação clínica, mais difícil é estabelecer a associação. Da mesma forma, se os sintomas forem comuns, como cefaleia, determinar a causalidade requer grandes estudos epidemiológicos com controles adequados. Um desafio semelhante ocorre ao atribuir complicações raras, como neuropatias periféricas, zumbido e acidentes vasculares cerebrais, quando a prevalência relativa dessas doenças é maior na população não vacinada. Um exemplo dessa complexidade é a associação sugerida entre Pandemrix, uma vacina monovalente contra a gripe H1N1 com adjuvante AS03, e a narcolepsia pediátrica. Na Finlândia, houve um aumento nos casos de narcolepsia pediátrica em 2010, após o uso do imunizante. De um total de 54 casos de narcolepsia pediátrica no país, 50 receberam a vacina Pandemrix entre 0 e 242 dias antes do início da doença. Dentre essas, trinta e quatro foram submetidas a sequenciamento genético, e todas apresentaram o alelo de risco para narcolepsia, sugerindo uma causa genética para as manifestações. Outros estudos mostraram aumentos na incidência de narcolepsia com a infecção por H1N1, mas não com a vacina, e estudos de caso-controle na Europa não mostraram aumento no risco. Esse vaivém de associações destaca a complexidade de associar uma doença neurológica rara às vacinas, com o risco de atribuições falsas à vacina, o que pode ter consequências prejudiciais.

A vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (SCR) foi inicialmente associada ao autismo com base em uma série de casos e na alegação de que o vírus do primeiro poderia ser detectado em células sanguíneas de pacientes com autismo. Essa alegação foi refutada, e diversos estudos subsequentes falharam em encontrar uma associação.

Como as complicações neurológicas relacionadas à vacina ocorrem em uma pequena subpopulação de pacientes, determinar os fatores que tornam as pessoas vulneráveis a desenvolver esses efeitos colaterais pode ajudar a preveni-las. Por exemplo, indivíduos imunocomprometidos não devem receber vacinas de vírus vivo atenuado, pois podem ser mais suscetíveis a complicações e podem não gerar uma resposta imunológica adequada a outras vacinas. Para pacientes que estão em tratamento com drogas imunossupressoras, o momento da vacinação pode ser crítico.

Há uma grande necessidade de realizar pesquisas para identificar os fatores subjacentes e os mecanismos subcelulares que resultam nas manifestações neurológicas das vacinas. Algumas questões que poderiam ser abordadas incluem a identificação de comorbidades ou fatores genéticos que aumentam a suscetibilidade a esses efeitos colaterais; estudos epidemiológicos para determinar quais manifestações são comuns à maioria das vacinas, quais são únicas e quais podem ocorrer apenas por acaso; desenvolvimento de modelos in vitro, animais e estudos clínicos para compreender a imunopatogênese dessas doenças e determinar o impacto das vacinas em indivíduos com doenças sistêmicas ou neurológicas subjacentes; e, finalmente, realizar ensaios clínicos que visem esses mecanismos para pré-tratar indivíduos e prevenir os efeitos colaterais ou tratar as manifestações após seu surgimento. As pesquisas também podem orientar o desenvolvimento de vacinas mais seguras.

Muito provavelmente, os mecanismos que causam manifestações neurológicas mediadas por vacinas estão relacionados a respostas imunológicas anômalas. Portanto, seria razoável considerar que imunoterapias poderiam ser uma opção de tratamento adequada. De fato, vários relatos e séries de casos parecem apoiar essa abordagem. No entanto, o tipo de tratamento, as dosagens e a duração ainda precisam ser mais bem otimizados, e ensaios clínicos direcionados a essas manifestações são necessários. Além disso, é necessário determinar se pacientes que podem ter desenvolvido efeitos adversos de uma vacina estão em risco de apresentar efeitos semelhantes com doses de reforço da mesma vacina ou com outras vacinas e se esses podem ser evitados pelo uso profilático de pequenas doses de corticosteroides ou outros agentes, sem comprometer a resposta imunológica antiviral desejada da vacina.