Uma nova era no tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crônica

Quase 4 milhões de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma morrem a cada ano, principalmente devido a exacerbações agudas severas. Nos últimos 60 anos, os corticosteroides sistêmicos têm sido o tratamento principal para essas condições. No entanto, conferem apenas efeitos benéficos modestos e estão repletos de efeitos adversos, incluindo insuficiência adrenal, osteoporose e diabetes tipo 2, especialmente em pacientes com comorbidades e alta exposição cumulativa. Durante as exacerbações, uma intensa resposta imunológica resulta na infiltração de eosinófilos e outras células imunológicas nos tecidos pulmonares. Uma citocina importante que orquestra este evento é a interleucina (IL)-5, que desempenha um papel crucial na diferenciação e maturação de progenitores eosinofílicos na medula óssea, liberação de eosinófilos maduros na circulação e seu recrutamento e ativação nos tecidos pulmonares.

 O tratamento com corticosteroides sistêmicos atenua a produção de IL-5 e causa apoptose dos eosinófilos em poucas horas. O benralizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, atinge a subunidade α do receptor de IL-5 para induzir citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, causando a depleção de eosinófilos na medula óssea, sangue e vias aéreas. Em caso de asma severa, o uso desse medicamento e outros inibidores de IL-5 leva a rápidas melhorias nos sintomas e uma redução marcante no risco de exacerbações, especialmente entre pacientes com eosinofilia significativa em escarro ou sangue. No entanto, esses biológicos não foram avaliados para o tratamento de exacerbações agudas.

No do The Lancet Respiratory Medicine, Sanjay Ramakrishnan e colaboradores reportaram os resultados do Acute exacerbations treated with BenRAlizumab Study (ABRA), que avaliou o papel do benralizumabe no tratamento de exacerbações agudas associadas a eosinófilos. Este ensaio clínico de fase 2 incluiu pacientes com asma, DPOC ou ambos, com um endótipo eosinofílico, definido por uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 250 células por μL quando os pacientes estavam clinicamente estáveis e superior a 300 células por μL durante uma exacerbação. Em comparação com pacientes tratados com prednisolona sistêmica (30 mg diários por 5 dias), a terapia farmacológica padrão atual para exacerbações, os pacientes que receberam uma dose subcutânea única de 100 mg de benralizumabe apresentaram menos sintomas respiratórios aos 28 dias e experimentaram uma redução relativa no risco de falha no tratamento (composição de morte, hospitalização ou necessidade de re-tratamento) em 90 dias. O número necessário para tratar para prevenir uma falha no tratamento foi de 4. Os benefícios do fármaco se estenderam à maioria dos subgrupos de pacientes, incluindo aqueles com apenas asma ou DPOC, em pacientes do sexo masculino e feminino, e em ex-fumantes ou nunca-fumantes. Os benefícios foram evidentes de 2 a 3 semanas após o tratamento, quando aproximadamente 50% dos pacientes no grupo apenas com prednisolona haviam experimentado uma falha no tratamento. Não houve sinais importantes de segurança para o benralizumabe no estudo, consistente com a experiência mundial de biológicos anti-IL5 na gestão da asma severa.

Houve algumas limitações importantes no estudo. Primeiramente, embora seja o maior estudo do tipo, o tamanho da amostra foi relativamente modesto. Assim, os resultados, especialmente os das análises de subgrupo, devem ser interpretados com cautela. Em segundo lugar, as terapias biológicas são caras, enquanto a prednisolona é barata. Uma análise econômica cuidadosa é necessária para determinar a relação custo-efetividade de uma estratégia de tratamento biológico no manejo das exacerbações. Em terceiro lugar, enquanto os investigadores defendem uma abordagem chamada "livre de rótulos" para o manejo da doença, existem diferenças importantes no tratamento das exacerbações de DPOC e asma (incluindo o uso de antibióticos) que poderiam modificar a eficácia dos biológicos. Notavelmente, no estudo, a maioria dos pacientes tinha asma e 40% eram nunca-fumantes, o que pode limitar a generalização dos resultados para pacientes com DPOC ou fumantes ativos. Finalmente, os pacientes deste estudo apresentavam a doença mal controlada, com uma média de quatro exacerbações no ano anterior. Assim, é provável que o manejo crônico de sua doença respiratória tenha sido subótimo.

Existem importantes implicações clínicas do estudo. O estudo ABRA destacou a utilidade clínica do endo-fenotipagem das exacerbações com um simples biomarcador sanguíneo e a eficácia dos inibidores de anti-IL5 na melhoria dos resultados de saúde dos pacientes que experienciam exacerbações relacionadas a eosinófilos. Após meio século de futilidade, o estudo ABRA pode finalmente sinalizar uma nova era de terapia biológica para o manejo de exacerbações agudas, que levará a melhorias substanciais nos resultados clínicos de mais de 500 milhões de pacientes com asma ou DPOC em todo o mundo.