Tumores testiculares de células germinales

El cáncer testicular es la neoplasia maligna sólida más común en adolescentes y adultos jóvenes varones de 15 a 40 años. Los tumores de células germinales (TCG), que representan del 90 % al 95 % de los casos de cáncer testicular, se clasifican en seminomas y TCG no seminomatosos (TCGNS).

La detección temprana del cáncer testicular es importante para optimizar los resultados, ya que la sobrevida está estrechamente relacionada con el estadio.

El tratamiento de los pacientes con TCG se basa en la histología tumoral, la estadificación clínica y la clasificación de riesgo. Esta revisión resume la evidencia actual sobre los factores de riesgo, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer testicular en adultos y adolescentes.

La edad media al momento del diagnóstico es de 33 años, aunque el 6 % de los casos se presentan en menores de 18 años y el 8 % en hombres mayores de 55 años. En general, los pacientes con cáncer testicular tienen una tasa de sobrevida a 5 años del 95 %.

Los factores de riesgo conocidos para el cáncer testicular incluyen criptorquidia, antecedentes familiares de cáncer testicular, antecedentes personales de cáncer testicular contralateral o neoplasia de células germinales in situ, disgenesia gonadal, infertilidad preexistente y ciertas afecciones genéticas como el síndrome de Klinefelter. La exposición al cannabis se asocia con un mayor riesgo de cáncer testicular, con efectos dosis-respuesta.

Si bien la incidencia de cáncer testicular es actualmente más alta entre los hombres jóvenes de ascendencia europea, un reciente estudio de cohorte retrospectivo poblacional reveló que los hispanos representaron el 17 %, el 21 %, el 24 % y el 29 % de los nuevos diagnósticos de cáncer testicular durante los años 2000-2005, 2005-2010, 2010-2015 y 2015-2020, respectivamente.

Los TCG se clasifican como seminomas puros (52-56 %) o TCGNS (44-48 %). Los TCGNS incluyen carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino, coriocarcinoma, teratoma o histologías mixtas. Los tumores con componentes seminomatosos y no seminomatosos se consideran TCGNS.

Los TCG se desarrollan a partir de células germinales primordiales detenidas (gonocitos) que no se diferencian en espermatogonias debido a una combinación de influencias genéticas y factores ambientales prenatales (ej., exposición materna a compuestos similares a los estrógenos o compuestos organoclorados), lo que causa disfunción en las vías de señalización androgénica y/o la hormona antimülleriana. Los gonocitos detenidos se transforman en células germinales malignas totipotentes (neoplasia de células germinales in situ), que son precursoras tanto del seminoma como de los TCGNS.

La neoplasia de células germinales in situ se diferencia inicialmente en seminoma o carcinoma embrionario, que luego se transforma en coriocarcinoma, tumor del saco vitelino o teratoma. Los teratomas se componen de al menos dos capas de células embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo) que raramente también pueden transformarse en una neoplasia maligna somática secundaria (desarrollo de una neoplasia maligna de células no germinales, como sarcoma, adenocarcinoma o tumor neuroectodérmico de tipo embrionario, dentro del TCG).

Las ganancias en el cromosoma 12p, típicamente como un isocromosoma (i12p), se encuentran comúnmente en los TCG. Los TCG testiculares primarios albergan uniformemente el gen TP53 intacto. Un análisis reciente del Atlas del Genoma del Cáncer demostró que las variantes de los genes KIT, KRAS y NRAS se observaron solo en el seminoma, mientras que las variantes de los genes B3GNT8, CAPN7, FAT4, GRK1, TACC2 y TRAM1L1 solo en el carcinoma embrionario.

En el 90 % de los pacientes con cáncer testicular, el síntoma de presentación es una anomalía testicular, más comúnmente una masa testicular indolora identificada incidentalmente o tras un traumatismo testicular menor. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan dolor testicular agudo atribuible al rápido crecimiento del tumor, que puede causar hemorragia intratesticular, infarto testicular o, en raras ocasiones, torsión testicular. Hinchazón, pesadez, molestias y contracción testicular escrotal son manifestaciones menos comunes (<10 %) del cáncer testicular.

En el 10 % al 20 % de los pacientes, los síntomas iniciales del cáncer testicular son resultado de una enfermedad metastásica. La propagación del cáncer testicular a los ganglios linfáticos retroperitoneales puede presentarse como una masa abdominal palpable que puede obstruir los uréteres y causar dolor en el flanco; una compresión que invade el intestino y causa síntomas gastrointestinales como náuseas, distensión abdominal o constipación; una obstrucción del flujo sanguíneo venoso desde el testículo y causa varicocele; o una invasión de los músculos o nervios espinosos y causa dolor de espalda. Las metástasis pulmonares, que se presentan en el 5 % de los pacientes, pueden presentarse como disnea, tos, dolor torácico o hemoptisis. Las masas palpables en el cuello en hombres jóvenes pueden deberse a metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares.

La ginecomastia se presenta en aproximadamente el 2 % de los hombres con cáncer testicular por aumento de la β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) secretada por el tumor o liberada por el epitelio germinal testicular dañado, lo que resulta en un aumento de la proporción de estradiol a testosterona. En raras ocasiones, el cáncer testicular puede presentarse con edema de miembros inferiores debido a compresión o invasión de la vena cava inferior, anomalías neurológicas debidas a metástasis cerebrales o encefalitis paraneoplásica (ej., pérdida progresiva del control de las extremidades, los movimientos oculares y el habla), o infertilidad.

Ante la sospecha, se indica una historia clínica completa que evalúe los factores de riesgo de cáncer testicular (incluyendo criptorquidia, antecedentes familiares de cáncer testicular y consumo de cannabis), exploración física, ecografía escrotal y marcadores tumorales séricos.

La exploración escrotal incluye la evaluación del descenso testicular bilateral, el tamaño testicular, la orientación (vertical normal vs. horizontal), la sensibilidad, la presencia de conductos deferentes, la evaluación de masas firmes y su ubicación dentro o adyacentes al testículo, y la presencia de hidroceles, varicoceles o hernias. Las manifestaciones extratesticulares pueden incluir una masa abdominal, aumento de tamaño o sensibilidad en las mamas, inflamación de las extremidades inferiores o ganglios linfáticos supraclaviculares palpables.

Una masa abdominal o una masa pulmonar hallada incidentalmente en un hombre adulto joven, debe motivar una evaluación para cáncer testicular.

La ecografía escrotal puede detectar casi el 100 % de las lesiones testiculares, incluso pequeñas, de 2 a 3 mm, y permite distinguir masas testiculares malignas de benignas con sensibilidad y especificidad superiores al 90 %. Los seminomas puros son generalmente homogéneos y pueden ser hiperecoicos o hipoecoicos. También pueden presentarse lobulaciones, multinodularidad y calcificaciones (30 %) o espacios quísticos (10 %). Los TCGNS pueden aparecer más heterogéneos con componentes sólidos o sólido-quísticos. Los TCG suelen ser hipervasculares.

Los pacientes deben someterse a pruebas de marcadores tumorales séricos, que son útiles para la estadificación, el pronóstico y el seguimiento. Los marcadores que pueden estar elevados en pacientes con TCG incluyen la α-fetoproteína (AFP; referencia <10 ng/mL), la β-hCG (referencia <5 UI/L) y la lactato deshidrogenasa (LDH; referencia <250 U/L), aunque los marcadores tumorales séricos normales no descartan el cáncer en presencia de una masa testicular. La AFP es producida por la mayoría de los tumores del saco vitelino y también puede detectarse en pacientes con carcinoma embrionario o teratoma, pero no en seminomas puros.

Los niveles de AFP también pueden estar elevados en afecciones hepatobiliares y gastrointestinales benignas y malignas. La β-hCG puede estar elevada tanto en seminomas (levemente elevada) como en TCGNS (a menudo elevada en el coriocarcinoma). Se puede observar una elevación inespecífica de β-hCG (hasta 20 UI/L) en individuos con hipogonadismo, consumo de cannabis, lisis tumoral u otras neoplasias. La LDH tiene baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de cáncer testicular y puede estar elevada en muchas afecciones con alto recambio celular y lisis celular, incluyendo neoplasias malignas no asociadas a TCG, infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades hepáticas y renales, y lesiones musculares.

Los pacientes con sospecha de cáncer testicular basada en una masa testicular palpable o con características malignas observadas en la ecografía, incluso en ausencia de marcadores tumorales séricos elevados, deben someterse a una orquiectomía lingual radical para confirmar el diagnóstico histopatológico.

La orquiectomía lingual radical implica la extirpación completa del testículo y el epidídimo con ligadura del cordón espermático a nivel del anillo lingual interno mediante una incisión inguinal. Antes de la orquiectomía, se debe discutir la conservación de espermatozoides, el riesgo de hipogonadismo (niveles bajos de testosterona) y la colocación concomitante de una prótesis escrotal para la imagen corporal.

La cirugía conservadora de testículos, que implica la extirpación de una masa testicular pero la preservación del testículo mediante una incisión inguinal, puede considerarse para tumores pequeños (<2 cm) cuya alineación en la ecografía es dudosa en pacientes con un testículo solitario o tumores bilaterales. En estos casos, si se detecta malignidad en cortes intraoperatorios congelados del tumor testicular o del parénquima circundante, se deben discutir con el paciente las opciones de vigilancia (manejo expectante), radioterapia ipsilateral (18-20 Gy) o conversión a orquiectomía radical antes de la cirugía.

La orquiectomía transescrotal (es decir, mediante una incisión a través del escroto) y la biopsia percutánea del testículo no deben realizarse, ya que estos procedimientos pueden alterar los patrones de diseminación metastásica del cáncer testicular. En casos de cáncer testicular metastásico, el diagnóstico a veces se realiza mediante biopsia percutánea del sitio metastásico.

La estadificación clínica se realiza con tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis. La neuroimagen puede estar indicada en pacientes con síntomas neurológicos como debilidad focal, niveles elevados de β-hCG o enfermedad metastásica generalizada. La tomografía por emisión de positrones (PET) no desempeña ningún rol en la estadificación inicial del TCG.

Las clasificaciones de estadificación utilizadas para el TCG incluyen el sistema TNM del Comité Conjunto Americano de Cáncer, 8.ª edición, y los grupos de riesgo del Grupo Colaborativo Internacional de Cáncer de Células Germinales (IGCCCG por sus siglas en inglés). Además de las designaciones de estadio TNM, el sistema del Comité Conjunto Americano de Cáncer también incluye una designación S derivada de los marcadores tumorales séricos nadir post orquiectomía.

Los grupos compuestos de estadios clínicos (I-A/B/S, II-A/B/C, III-A/B/C) se asignan en función del estadio TNM-S y son útiles para guiar el manejo. Además, los grupos de riesgo del IGCCCG (bueno o intermedio para seminoma; bueno, intermedio o malo para TCGNS) también se asignan a pacientes con metástasis según la histología del tumor, la localización del tumor primario, las localizaciones de las metástasis y el estadio S. Mejoras recientes en la categorización de riesgo del IGCCCG (incluyendo la edad y la presencia de metástasis pulmonares como factores pronósticos adversos para TCGNS y LDH >2,5 veces la normal como factor pronóstico adverso tanto para seminoma como para TCGNS) ofrecen una evaluación de riesgo más individualizada.

El tratamiento de los TCG se determina en función del tipo histológico, el estadio y el estado de los marcadores tumorales séricos, y puede implicar estrategias multimodales que incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia.

La quimioterapia y la radioterapia pueden asociarse con un riesgo sustancial de efectos adversos a corto plazo como náuseas, fatiga, citopenia y caída del cabello. Los efectos adversos a largo plazo, que pueden manifestarse de 10 a 30 años después de finalizado el tratamiento, pueden incluir toxicidad pulmonar, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad, disminución de la fertilidad, hipogonadismo, neoplasias malignas secundarias (ej., mesotelioma, cáncer gástrico, cáncer de páncreas), enfermedades cardiovasculares, y efectos psicosociales (ej., ansiedad, depresión, aislamiento y deterioro cognitivo). Algunos efectos adversos a largo plazo, como neuropatía periférica (20-40 %), ototoxicidad (20-75 %) y nefrotoxicidad (20-30 %) pueden contribuir a una menor calidad de vida.

Al momento del diagnóstico, entre el 70 % y el 75 % de los pacientes presentan cáncer testicular localizado en el testículo (estadio I). La orquiectomía radical es curativa en el 80 % al 86 % de los seminomas y en el 72 % de los TCGNS en estadio I.

Para reducir el sobretratamiento y disminuir los efectos adversos a largo plazo de la quimioterapia y la radioterapia, las guías de la Asociación Americana de Urología y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan que, después de la orquiectomía, estos pacientes se sometan a vigilancia con AFP, β-hCG y LDH séricas e imágenes transversales de tórax, abdomen y pelvis durante al menos 5 años, con una intensidad de vigilancia basada en la presencia de factores de riesgo. La mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio I no presentan recurrencia.

Sin embargo, tras una orquiectomía radical, a los pacientes con factores de riesgo asociados a recaída se les puede ofrecer terapia adyuvante: para TCGNS en estadio I, esta incluye un ciclo de bleomicina, etopósido y cisplatino o disección primaria de ganglios linfáticos retroperitoneales. Para el seminoma en estadio I, esto incluye 1 ciclo de carboplatino o 20 a 25,5 Gy de radiación paraaórtica. Los factores pronósticos asociados con recaída en el cáncer testicular en estadio I se basan en las características patológicas del tumor primario.

La quimioterapia o la disección ganglionar retroperitoneal son tratamientos eficaces para pacientes que presentan una recaída durante la vigilancia del cáncer testicular en estadio I. El régimen de quimioterapia se determina según el estadio y la categoría de riesgo de IGCCCG al momento de la recaída.

Aproximadamente el 20 % de los pacientes presentan cáncer testicular con metástasis únicamente en los ganglios linfáticos retroperitoneales (enfermedad en estadio II).

Las directrices del NCCN recomiendan el tratamiento de los TCGNS en estadio II con quimioterapia o disección primaria de ganglios linfáticos retroperitoneales, y el tratamiento del seminoma en estadio II con quimioterapia, disección primaria de ganglios linfáticos retroperitoneales o radioterapia (ganglios linfáticos paraaórticos e ilíacos ipsilaterales hasta 30 Gy [estadio IIA] o 36 Gy [estadio IIB]).

El uso de quimioterapia o radioterapia en pacientes con TCG en estadio II se asocia con tasas de sobrevida libre de progresión a 5 años del 87 % al 95 %, pero se han probado estrategias alternativas para reducir potencialmente los efectos adversos a largo plazo de la quimioterapia y la radioterapia.

La disección primaria de ganglios linfáticos retroperitoneales para pacientes con TCGNS en estadio II no voluminosos (linfadenopatía retroperitoneal ≤ 3 cm) y marcadores tumorales séricos normales es una opción de tratamiento respaldada por la NCCN. Este enfoque de cirugía primaria proporciona un diagnóstico histológico definitivo, permite la extirpación de histologías quimiorresistentes como el teratoma y puede ser curativo, disminuyendo o evitando así la necesidad de quimioterapia adyuvante.

La disección ganglionar retroperitoneal primaria también está respaldada por las directrices del NCCN para el tratamiento del seminoma en estadio II de bajo volumen (linfadenopatía retroperitoneal ≤ 3 cm con 2 o menos ganglios linfáticos agrandados), con una sobrevida libre de recurrencia a 2 años del 81 % y una sobrevida global del 100 %.

Sin embargo, la disección ganglionar retroperitoneal es una cirugía abdominal mayor con un riesgo inherente pero bajo de complicaciones perioperatorias, incluyendo obstrucción intestinal, lesión renovascular o hidronefrosis, embolia pulmonar, ascitis quilosa y aneyaculación; por lo tanto, se recomienda que sea realizada por cirujanos experimentados.

Aproximadamente el 10 % de los pacientes con cáncer testicular presentan metástasis a distancia (enfermedad en estadio III) en el diagnóstico inicial, y entre el 15 % y el 30 % adicional de los pacientes que presentan inicialmente enfermedad localizada desarrollan metástasis durante el seguimiento. En pacientes seleccionados con cáncer testicular ampliamente metastásico diagnosticado mediante biopsia percutánea, se puede iniciar tratamiento sistémico antes de la orquiectomía. La quimioterapia basada en cisplatino es el tratamiento de primera línea para los TCG en estadio III, y el régimen específico se determina según los criterios del IGCCCG de pronóstico bueno, intermedio y malo.

Aproximadamente el 30 % de los pacientes sometidos a quimioterapia para TCG en estadio III logran una respuesta clínica completa (normalización de los marcadores tumorales séricos sin enfermedad radiográfica residual), y el 60 % logra una respuesta favorable (normalización de los marcadores tumorales séricos con enfermedad radiográfica residual). En el caso de los TCGNS no metastásicos tratados con quimioterapia, se recomienda la disección de los ganglios linfáticos retroperitoneales en pacientes con masas retroperitoneales residuales ≥ 1 cm tras la finalización de la quimioterapia, ya que en el 50 % de estos casos se presenta enfermedad viable (teratoma u otros TCG quimiorresistentes).

Para el seminoma metastásico tratado con quimioterapia, las directrices del NCCN recomiendan la realización de una PET con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) al menos 6 semanas después de la finalización de la quimioterapia para evaluar la viabilidad de la enfermedad en masas residuales ≥ 3 cm tras la quimioterapia, dado su valor predictivo negativo del 90 % para predecir la ausencia de tumor viable. Según los resultados de la PET-FDG, la sospecha de seminoma residual puede tratarse con resección quirúrgica o con quimioterapia de segunda línea.

Las alteraciones en la vía de TP53 se han asociado con resistencia a la quimioterapia basada en cisplatino. Hasta el 50% de los pacientes con TCG en estadio III que no responden a la quimioterapia o que recaen tras ella siguen siendo potencialmente curables con quimioterapia de rescate o cirugía. La terapia de rescate puede incluir quimioterapia de dosis convencional o quimioterapia de dosis alta seguida de un trasplante autólogo de células madre.

La esperanza de vida de los hombres diagnosticados con cáncer testicular a los 30 años se estima en 75,2 años, 1,3 años menos que aquellos sin cáncer. En todos los estadios, la sobrevida global a 5 años es del 95 % (99 % para el estadio I, 92 % para el estadio II y 85 % para el estadio III).

Entre los pacientes con enfermedad metastásica, la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global a 5 años varían según el grupo pronóstico del IGCCCG: para el grupo de riesgo leve, la sobrevida libre de progresión es del 89 % al 90 % y la sobrevida global del 96 %; el riesgo intermedio tiene una sobrevida libre de progresión del 77 % y una sobrevida global del 88 %, y el riesgo alto tiene un 54 % de sobrevida libre de progresión y un 67 % de sobrevida global.

Los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento pueden conducir a una enfermedad más avanzada, peores resultados de sobrevida y una mayor morbilidad relacionada con el tratamiento.

El tratamiento del cáncer testicular puede tener efectos negativos en la calidad de vida tanto a corto como a largo plazo. A una mediana de 4,3 años tras la quimioterapia, el 37,6 % de los sobrevivientes de cáncer testicular reportaron al menos 3 resultados adversos para la salud y el 12,5 % reportó al menos 5, siendo los más comunes tinnitus, pérdida auditiva, neuropatía periférica, fenómeno de Raynaud y disfunción eréctil.

Los problemas de salud mental asociados con el cáncer testicular pueden incluir ansiedad, depresión, insomnio, soledad, aislamiento, dificultades de atención o concentración, deterioro cognitivo o de la memoria, y/o miedo a la recurrencia del cáncer o a la muerte. Estos síntomas pueden surgir del diagnóstico de cáncer a una edad temprana y/o del efecto psicosocial y psicobiológico del tratamiento.

El suicidio y las lesiones autoinfligidas representan el 5,9 % de las muertes entre los sobrevivientes de cáncer testicular localizado y el 1,2 % de las muertes entre los sobrevivientes de cáncer testicular avanzado, con una proporción relativamente menor atribuible a mayores tasas de mortalidad por causas concurrentes, como el propio cáncer testicular, neoplasias malignas secundarias y enfermedades cardiovasculares.

La planificación familiar y la preservación de la fertilidad suelen ser prioridades para los pacientes con cáncer testicular, por lo que la criopreservación de esperma es prioritaria. Se debe hablar con los pacientes sobre la posibilidad de quimioterapia o disección de ganglios linfáticos retroperitoneales.

En 2011, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. desaconsejó la detección sistemática de cáncer testicular en hombres asintomáticos mediante autoexamen o examen médico, debido a la falta de evidencia de que el cribado conduzca a mayores tasas de curación y pueda generar pruebas innecesarias y ansiedad. Sin embargo, algunos urólogos han solicitado que se revise esta recomendación, debido a los retrasos diagnósticos promedio desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico de cáncer testicular.

Los médicos de atención primaria desempeñan un rol importante en la promoción del bienestar físico y mental de los pacientes durante y después del tratamiento para el cáncer testicular. Debido a los posibles eventos adversos a largo plazo asociados con el tratamiento, estos pacientes deben someterse a un seguimiento anual de la presión arterial, la función renal, el perfil lipídico y el riesgo de diabetes. Se deben fomentar intervenciones en el estilo de vida, como dejar de fumar, ejercicio regular y nutrición óptima, y ​​proporcionar acceso a asesoramiento en salud mental, según sea necesario. La terapia de reemplazo de testosterona no está contraindicada en pacientes con cáncer testicular, ya que el crecimiento del tumor no está impulsado por los andrógenos.

Los microARN séricos, específicamente miR-371a-3p, son biomarcadores emergentes que han demostrado precisión en la detección de elementos viables de TCG no teratomatosos incluso en cáncer testicular en etapa temprana, con niveles correlacionados con el estadio, la masa tumoral y la respuesta al tratamiento. Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la utilidad de los microARN en el manejo clínico de pacientes con TCG testiculares.

El cáncer testicular es la neoplasia maligna sólida más común en hombres jóvenes, con una edad promedio de 33 años al momento del diagnóstico. Aproximadamente, entre el 90 % y el 95 % son TCG. El manejo y el pronóstico del cáncer testicular se determinan según la histología y el estadio clínico.

Los pacientes con TCG testiculares tienen una tasa de sobrevida a 5 años del 99 %, 92 % y 85 % para los estadios I, II y III, respectivamente. El diagnóstico y el tratamiento oportunos son fundamentales para optimizar los resultados, y las decisiones terapéuticas deben equilibrar el control oncológico con las preocupaciones de sobrevida para minimizar los efectos adversos a largo plazo del tratamiento.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol