Triagem farmacogenômica ambulatorial para prevenir dependência, overdose e suicídio

O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) são condições psicológicas que podem apresentar-se de forma independente, mas são comumente comórbidos. Muitos pacientes permanecem sem diagnóstico e/ou têm receio de relatar sintomas devido ao estigma social e ao medo de limitar suas vidas sociais e profissionais. Esses fatores limitantes frequentemente impedem um diagnóstico adequado.

As opções terapêuticas são subótimas em termos da porcentagem de pacientes que alcançam remissão e do tempo necessário para atingi-la. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são os tratamentos de primeira linha para o TDM e para os sintomas diurnos do TEPT. No entanto, suas taxas de falha chegam a 40%, e até 80% dos pacientes que apresentam uma resposta positiva não conseguem alcançar remissão completa. Além disso, essa classe farmacológica frequentemente exige tentativa e erro com vários medicamentos diferentes antes de encontrar um fármaco eficaz e bem tolerado. A titulação subsequente da dosagem muitas vezes também é necessária e pode ser um processo contínuo para otimizar o benefício terapêutico e incentivar a adesão do paciente ao regime.

A medicina personalizada, ou de precisão, é frequentemente considerada a abordagem ideal para a saúde e uma melhoria potencial no cuidado ao paciente, especialmente naqueles que não respondem a tratamentos iniciais. No campo da psiquiatria, essas técnicas foram mais lentamente adotadas. No entanto, isso não quer dizer que a genômica não tenha avançado significativamente na compreensão do risco genético de transtornos mentais graves, incluindo TDM e TEPT. Estudos identificaram variações alélicas que contribuem para a vulnerabilidade ou desenvolvimento de condições psiquiátricas. No TDM, foram denominados vários polimorfismos de nucleotídeo único (PNUs) potenciais que alcançaram significância em todo o genoma. Estudos adicionais avaliaram a interação entre múltiplos PNUs e vias metabólicas para identificar redes de genes e compreender como vários loci interagem para contribuir para a herdabilidade do TDM (proporção da variação que contribui para a semelhança entre pais-filhos).

Como o TEPT depende de um evento traumático precipitante, fatores genéticos que conferem aumento do risco, e assim uma suposta maior probabilidade de trauma, foram identificados. Outros fatores mediadores que conferiram resistência ou susceptibilidade ao TEPT também foram designados. Apesar de TDM e TEPT serem frequentemente comórbidos, estudos não identificaram fatores de risco genéticos sobrepostos entre as condições. Em ambos os transtornos, o componente genético parece ser poligênico, envolvendo inúmeros loci nos quais a presença ou ausência variável forma interações complexas, levando a uma ampla gama de manifestações fenotípicas.

O conhecimento dos fatores de risco genéticos dos transtornos psiquiátricos e do abuso de opioides tem mostrado utilidade na compreensão da herdabilidade, mas não se traduziu em uma melhoria no cuidado ao paciente. A farmacocinética ou a melhor dose de um medicamento apresenta variabilidade significativa entre indivíduos. A farmacogenômica tem examinado como a presença ou ausência de um alelo determina as atividades de suas enzimas codificadas, o que, por fim, define a taxa de metabolismo do medicamento do indivíduo. Notavelmente, a família de enzimas citocromo P450 (CYP) metaboliza cerca de 75% de todos os medicamentos prescritos na prática médica atualmente e desempenha um papel importante na definição da seleção, otimização da dose e prevenção de toxicidade. Variações alélicas nas subenzimas dessa família afetam significativamente o perfil metabólico geral de um indivíduo, que pode ser categorizado como metabolizadores pobres, normais, rápidos e ultrarrápidos. Esses perfis desempenham um papel substancial no método de tentativa e erro e titulação de dose de medicamentos psicotrópicos, incluindo ISRS. Dependendo se um medicamento é um pró-fármaco, ou seja, deve ser convertido para a forma ativa, ou não, um indivíduo pode experimentar toxicidade de um medicamento ou nenhum benefício terapêutico. Por exemplo, para um pró-fármaco, como a codeína, os metabolizadores rápidos podem experimentar um acúmulo da forma ativa do medicamento e possivelmente efeitos tóxicos, enquanto os pobres podem não sentir efeito terapêutico. Para um medicamento já em sua forma ativa, os metabolizadores rápidos podem não sentir efeito terapêutico, enquanto os pobres podem experimentar um acúmulo do medicamento levando à toxicidade. Portanto, a triagem de metabolizadores pobres e ultrarrápidos é altamente recomendada durante análises no ponto de atendimento antes da prescrição de medicamentos afetados por CYP2D6 ou CYP2C19.

Por isso, compreender o perfil metabólico de um paciente identificando CYP2D6 e CYP2C19 no ponto de atendimento poderia auxiliar o médico a reduzir significativamente as tentativas e erros de medicamentos, bem como a titulação da dose.

Atualmente há orientações disponíveis sobre como alterar regimes medicamentosos com base nessas variações alélicas. O Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC) forneceu essas instruções sobre a escolha e dosagem de medicamentos afetados por CYP2D6 e CYP2C19.

No entanto, diversas limitações dificultam a realização generalizada de testes genéticos nas clínicas. Em muitos casos, apresentam disponibilidade limitada, frequentemente não são cobertos por planos de seguro e apresentam custos elevados. Além disso, regularmente exigem tempo adicional para obter os resultados — muitos ambientes clínicos não têm capacidade para realizar triagens abrangentes no local e precisam enviar amostras para análise em outro laboratório, o que pode levar de uma a duas semanas. Para pacientes com sintomas graves, isso representa um período mais longo entre a avaliação e o início do tratamento personalizado para alívio dos sintomas. Por fim, requerem os testes requerem uma interpretação adequada. Como tal, as clínicas devem dispor de pessoal e recursos para interpretar os resultados.

Para mitigar essas limitações e reduzir a tentativa e erro de medicamentos e dosagem, Yarlagadda e colaboradores (2023) propuseram o desenvolvimento de testes de ponto de atendimento rápidos. Esses são de natureza qualitativa e projetados para determinar características básicas da atividade de CYP2D6 e CYP2C19 e quaisquer variações alélicas que possam alterar o perfil metabólico de um indivíduo. Utilizariam saliva ou um cotonete bucal para coletar amostras do paciente. Apresentam pouco ou nenhum risco para os pacientes, exigem equipamento mínimo e podem ser administrados por um profissional da saúde sem a necessidade de uma coleta de sangue. As amostras seriam então misturadas com os reagentes necessários para o teste, o ensaio em forma de tira seria colocado na solução e, em 10 a 15 minutos, forneceria resultados determinando a presença/ausência de variação alélica das enzimas CYP.

Os testes seriam entregues em um formato de dois níveis. O primeiro seria preemptivo e projetado para ser utilizado quando um paciente chegasse à clínica expressando sintomas. A identificação precoce de metabolizadores pobres e rápidos forneceria informações essenciais aos clínicos: 1) identificaria pacientes que podem ter um risco aumentado de não responder ao medicamento, e, portanto, um risco aumentado de suicídio ou toxicidade; 2) notificaria os clínicos sobre o potencial risco de prescrever determinados medicamentos devido à incompatibilidade com o perfil metabólico do paciente; e 3) determinaria qual dose inicial de um medicamento pode ser necessária para compensar o perfil metabólico do paciente. Esses dados forneceriam aos profissionais um ponto de partida para quais medicamentos e doses seriam mais adequados para tratar os sintomas do paciente, visando maximizar a eficácia do tratamento e a segurança. Além disso, identificaria os que estão inerentemente em maior risco de resultados adversos e piora de pensamentos suicidas, permitindo um monitoramento e orientação mais direcionados. O segundo seria reativo e projetado para ser utilizado em pacientes que, após iniciar um programa de tratamento, experimentam eventos negativos, como toxicidade de dose ou falha na resposta devido ao tratamento com um medicamento incompatível com seu perfil metabólico.

Esses testes apresentam várias vantagens. Primeiramente, não exigem que as amostras do paciente sejam enviadas para processamento em laboratório externo, reduzindo o tempo necessário para receber os resultados. Além disso, ao manter a análise de amostras no local, aumenta-se a acessibilidade aos testes. Os testes de tiras também são mais baratos do que os testes genéticos padrão, pois não requerem serviços adicionais para processar os resultados. Por fim, esses são de fácil interpretação.

Apesar dos benefícios, é improvável, que sejam amplamente adotados como padrão de cuidado. Mais provavelmente, eles seriam usados em pacientes que não conseguem aliviar os sintomas com um ou mais medicamentos. Mesmo que se tornem o padrão de cuidado, os pacientes podem relutar em ter suas informações genéticas pessoais identificadas e vinculadas ao seu prontuário médico. Além disso, os resultados limitados só podem explicar parcialmente a resposta de um paciente a um medicamento. Sexo, peso corporal, etnia, interações medicamentosas e numerosos outros fatores contribuem para a farmacocinética de um indivíduo. Além disso, as CYPs representam apenas uma família de enzimas responsáveis pelo metabolismo de drogas, com extensas outras enzimas, ao lado de seus próprios PNUs únicos, contribuindo para o perfil metabólico geral. Embora esses testes forneçam insights iniciais, eles não são exaustivos e não explicarão completamente a resposta de um paciente a um medicamento.

Apesar das limitações, os testes têm um potencial significativo para melhorar o cuidado ao paciente em Psiquiatria. A pesquisa em biomarcadores de doenças está prestes a proporcionar capacidades diagnósticas sem precedentes para avaliar os riscos de desenvolvimento e progressão de doenças. Além disso, terapias que visam e corrigem aberrações genéticas para uma miríade de condições estão se tornando comercialmente disponíveis. Embora haja debate sobre se esses avanços melhorarão o tratamento psiquiátrico, as opções de tratamento atuais não são totalmente eficazes. Os testes de ponto de atendimento propostos permitiriam aos prestadores de cuidados personalizar melhor as opções de tratamento atuais para abordar os sintomas do paciente, reduzindo a tentativa e erro de medicamentos e doses. Além disso, as informações poderão melhorar a adesão do paciente e prevenir a evasão, fornecendo dados personalizados para orientar seu tratamento, em vez de depender de tentativa e erro.