Indicaciones de la hormona de crecimiento en la infancia

Como una potente molécula de señalización bioquímica, la hormona de crecimiento (HC) activa vías de señalización intracelular, tanto directa como indirectamente (particularmente a través del factor de crecimiento similar a la insulina 1 [IGF-1]).

La HC como intervención terapéutica se introdujo a fines de la década de 1950, pero en cantidades limitadas. Sin embargo, los avances biotecnológicos posteriores llevaron al desarrollo de la hormona de crecimiento humana recombinante (HCHR) para satisfacer una demanda mucho mayor.

La HC es una proteína monocatenaria con 191 aminoácidos que se sintetiza y almacena en las células somatotrópicas de la hipófisis anterior. De manera pulsátil, predominantemente durante la noche, la HC se libera en ráfagas periódicas caracterizadas por picos cortos y largos períodos de concentraciones no detectables en circulación. La secreción está bajo control hipotalámico e involucra al péptido estimulante, la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y su contraparte inhibidora, la somatostatina.

La HC comienza a dirigirse a los tejidos y a promover el crecimiento y las actividades metabólicas tan pronto como se secreta en circulación. Simultáneamente, estimula la producción de IGF-1, que a su vez media muchos de los efectos promotores del crecimiento de la HC que influyen en la proliferación y diferenciación celular y en la síntesis de proteínas en los tejidos. El crecimiento óseo lineal es estimulado directamente por la HC e indirectamente por el IGF-1.

La HC no solo participa en la regulación del crecimiento tisular, sino que también tiene un rol regulador importante en varios aspectos metabólicos del metabolismo de lípidos, proteínas y carbohidratos; una función importante es regular el cambio entre sustratos energéticos en respuesta al estado nutricional. Como tal, la HC actúa como una hormona anabólica primaria en períodos de ayuno y estrés.

La primera aprobación de la HCHR fue en 1985 específicamente para el tratamiento de la deficiencia de HC pediátrica. Desde entonces, este tratamiento ha sido aprobado para otras afecciones pediátricas asociadas con baja talla, pero que típicamente tienen secreción intacta de HC endógena, incluyendo enfermedad renal crónica, síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, nacimiento PEG, deficiencia del gen que contiene homeobox (SHOX) de baja talla y síndrome de Noonan. En algunos países, la HCHR también ha sido aprobada para el tratamiento de la baja estatura idiopática.

Los trastornos hipofisarios o hipotalámicos infantiles que alteran la secreción de HC y resultan en su deficiencia son un desafío diagnóstico. La secreción pulsátil y la vida media corta hacen que las concentraciones de HC sean tan bajas durante gran parte del día que no se pueden detectar en una muestra de sangre al azar. Por lo tanto, se han desarrollado varias pruebas para medir la concentración de HC después de la administración de un agente estimulante. En las mismas, se determina si la secreción de HC es adecuada en relación con puntos de corte predefinidos para concentraciones máximas; sin embargo, las tasas de falsos positivos suelen ser altas.

A diferencia de las formas parciales o más leves de secreción alterada, la deficiencia grave de HC no es un diagnóstico difícil; sin embargo, estos casos son raros. En niños, la mayoría de los casos de deficiencia de HC deben considerarse en un continuo diagnóstico, con una gran proporción de pacientes diagnosticados en algún lugar entre la deficiencia de HC y la secreción normal limítrofe.

Muchos pacientes diagnosticados con deficiencia de HC en la infancia ya no mostrarán concentraciones pico bajas cuando se les vuelva a realizar la prueba una vez completado el crecimiento (alrededor de los 16-18 años), lo que resalta la complejidad y la controversia en el diagnóstico. Es esencial reconocer estos desafíos y utilizar diferentes herramientas diagnósticas; las pruebas de estimulación son importantes, pero deben considerarse junto con las características clínicas, los patrones auxológicos, los factores hereditarios relacionados con el crecimiento y la pubertad, una muestra amplia de otras causas de inhibición del crecimiento y, en casos seleccionados, neuroimágenes.

Las respuestas fisiológicas y bioquímicas al tratamiento con HCHR se controlan determinando la respuesta de crecimiento (velocidad de crecimiento anualizada y cambio en la puntuación de desviación estándar [DE] de la altura) y analizando la concentración sérica de IGF-1. En pacientes con deficiencia de HC, el aumento en la puntuación de DE de la altura durante el tratamiento con HCHR se asocia positivamente con una edad joven al inicio del tratamiento, una puntuación de DE baja al inicio, una deficiencia grave de HC y una dosis alta de HC.

Estudios de cohorte pediátrica sobre el tratamiento de reemplazo de HC han mostrado aumentos promedio en la altura casi adulta de aproximadamente 2 puntuaciones de la DE por encima de la altura inicial, y casi todo el crecimiento se produce antes del inicio de la pubertad.

La baja talla idiopática se define como tener una altura de más de 2 DE por debajo de la altura media para la edad y el sexo del individuo sin evidencia de una causa médica, nutricional o genética subyacente. Por lo tanto, es un diagnóstico de exclusión.

En 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la terapia farmacológica con HC para tratar a niños con baja talla idiopática con altura menor a -2,25 DE, cuya tasa de crecimiento no se espera que alcance una altura adulta dentro del rango normal y que no tienen otras anomalías fisiológicas que justifiquen manejo o tratamiento.

Datos observacionales han demostrado una respuesta variable al tratamiento con HCHR en estos niños, que va desde un efecto prácticamente nulo sobre la altura casi adulta hasta un efecto estimulante del crecimiento similar al de los pacientes con deficiencia de HC. Por lo tanto, la respuesta de crecimiento después del tratamiento farmacológico con HC en estos pacientes es difícil de predecir, aunque el inicio temprano del tratamiento parece dar un mejor resultado en cuanto a la altura.

Nacer PEG se define como tener un peso al nacer o una longitud al nacer menor a -2 DE y tiene varias causas potenciales, incluyendo problemas de salud materna, anomalías placentarias, factores genéticos e influencias nutricionales y ambientales durante el embarazo. La mayoría de los bebés que nacen PEG alcanzan un crecimiento compensatorio a los 2-4 años, mientras que aproximadamente el 10 % siguen siendo de baja estatura.

Una variedad de efectos sobre la salud, tanto a corto como a largo plazo, están asociados con el hecho de nacer con un peso pequeño. En el caso de los niños que nacen PEG sin crecimiento de recuperación, un enfoque de diagnóstico integral debe considerar varias causas subyacentes sindrómicas y genéticas, así como posibles trastornos secundarios del crecimiento.

Antes de considerar el tratamiento con HCHR, se deben evaluar otras afecciones tratables y posibles síndromes subyacentes, algunos de los cuales pueden impedir el uso de la misma. El tratamiento de la baja talla con HCHR en niños PEG sin recuperación del crecimiento se introdujo en algunos países en la década de 2000, con algunas variaciones en los requisitos para cada indicación aprobada.

El aumento promedio en la estatura adulta es de ~ 1-1,5 DE probablemente como resultado de causas subyacentes heterogéneas, lo que hace que el seguimiento de la respuesta al tratamiento sea particularmente importante para esta indicación.

El síndrome de Turner es causado por una ausencia parcial o completa de un cromosoma X y, a pesar de una secreción suficiente de HC, la mayoría de las personas tienen una talla baja que se presenta durante la primera infancia. Los pacientes con deleciones del segmento distal del brazo corto del cromosoma X o haploinsuficiencia del gen SHOX a menudo tienen una estatura baja más pronunciada.

Las mujeres adultas con síndrome de Turner que nunca han recibido tratamiento son, en promedio, 20 cm más bajas que sus pares no afectadas. La HCHR ha sido aprobada desde 1996 para el tratamiento de la baja talla en pacientes con síndrome de Turner y desde 2006 para pacientes con una deficiencia aislada de SHOX.

Según grandes estudios observacionales internacionales de pacientes con síndrome de Turner que han recibido tratamiento con HC, las puntuaciones de DE de talla media casi adulta aumentan aproximadamente 1 DE por encima del basal. Este aumento se ve influenciado positivamente por el inicio del tratamiento a una edad más temprana, por una puntuación de DE de altura más baja al inicio del tratamiento y por recibir una dosis más alta de HC.

Los pacientes con síndrome de Turner no tienen un aumento general en su riesgo relativo de cáncer. En la cohorte SAGhE, que solo incluyó pacientes con síndrome de Turner que fueron tratados con HC, se informó una tasa de mortalidad estandarizada de 3,1 (IC 95 %: 2,4-4,1).

Es causado por variaciones patogénicas en los genes que codifican proteínas involucradas en la señalización intracelular RAS-MAPK, que impulsa el crecimiento, la división y la sobrevida celular. Los signos clásicos incluyen rasgos faciales como hipertelorismo, ptosis y orejas de implantación baja, así como baja estatura y defectos cardíacos congénitos.

El tratamiento con HCHR en estos pacientes fue aprobado por la FDA en 2007 y por la EMA en 2020. En promedio, se ha informado un aumento de aproximadamente 1 DE desde la talla basal en estudios con una duración del tratamiento de 3 a 4 años, con efectos similares en el aumento de altura en adultos, aunque con evidencia débil.

Se ha informado que estos pacientes tienen un riesgo de cáncer 3 a 5 a 8 veces mayor, aunque con una gran variación según la causa genética subyacente. La prevalencia de defectos cardíacos congénitos también varía mucho entre diferentes genotipos.

En cuanto a la seguridad cardíaca del tratamiento con HCHR en el síndrome de Noonan, solo se han notificado casos aislados de empeoramiento de la miocardiopatía hipertrófica y estenosis de la válvula pulmonar, pero dada la evidencia débil, se recomienda una evaluación cardíaca cautelosa antes y durante el tratamiento.

En cuanto al riesgo de cáncer, genotipos específicos probablemente requieran una vigilancia exhaustiva; aunque no hay datos sólidos que demuestren que el tratamiento con HCHR aumenta el riesgo de cáncer en estos pacientes, la base de conocimiento es demasiado débil para afirmar con seguridad que el tratamiento no pone a los individuos con mutaciones de alto riesgo en mayor riesgo.

Es un trastorno genético complejo que se origina de una expresión génica reducida a lo largo de la región (15)(q11.2;q13) del cromosoma paterno, con tres subtipos genéticos primarios: del(15)(qI1;q13) paterna (65-75 %), disomía uniparental materna (20-30 %) y defectos de impronta (1-3 %).

La presentación clínica típica incluye hipotonía, dificultades de alimentación durante la infancia, hiperfagia posterior que conduce a obesidad grave, talla adulta reducida y deterioro cognitivo y conductual. Los pacientes a menudo tienen un desarrollo y una función del hipotálamo deteriorados, lo que resulta en anomalías endocrinas como deficiencia de HC, hipotiroidismo central, insuficiencia suprarrenal central e hipogonadismo hipogonadotrópico.

El tratamiento con HCHR fue aprobado por la FDA en 2000 y por la EMA en 2001, y es fundamental porque además de los efectos sobre la altura, tiene efectos metabólicos sustanciales. En general, los efectos de la HCHR se manifiestan como un aumento de la masa corporal magra y una reducción notable de la masa grasa. Este efecto es de particular interés en estos pacientes porque el cambio en la composición corporal es uno de los objetivos primarios del tratamiento.

No hay consenso sobre cuándo exactamente comenzar la terapia, pero se recomienda una intervención temprana, y algunos expertos abogan por que se inicie a los 3 meses de edad. También se ha sugerido que el inicio del tratamiento antes del año de vida mejora la función cognitiva. Las guías de consenso de 2013 recomendaron que se verifique un diagnóstico genético, pero no es necesario evaluar la posible deficiencia de HC con una prueba de estimulación antes del inicio del tratamiento. Los criterios de exclusión para el tratamiento incluyen obesidad grave, diabetes no controlada, apnea obstructiva del sueño grave no tratada, cáncer activo y psicosis activa.

Los pacientes con síndrome de Prader-Willi generalmente tienen una mayor mortalidad (las complicaciones respiratorias son una de las más comunes), pero varios estudios no han demostrado efectos negativos del tratamiento con HCHR específicamente. Sin embargo, dado que el tratamiento puede provocar el crecimiento de tejido linfoide y potencialmente empeorar los trastornos respiratorios y relacionados con el sueño, se recomienda una polisomnografía antes y después de iniciar el tratamiento, así como anualmente.

Los niños con ERC tienen un crecimiento deficiente por diversas razones, que incluyen ingesta nutricional inadecuada, anemia, trastornos tubulares con pérdidas urinarias de sal, agua o bicarbonato con acidosis metabólica, insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento con niveles bajos de IGF-1 sérico o proteína 3 bioinactiva de unión a IGF, hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal. La patología renal, otras comorbilidades o síndromes genéticos con insuficiencia renal crónica asociada también podrían afectar el crecimiento de estos niños, todo lo cual debe abordarse antes de considerar el tratamiento con HCHR.

Los intentos de tratar a los niños con insuficiencia renal pronunciada y crecimiento reducido comenzaron en la década de 1980, y en 1993, la FDA aprobó el tratamiento con HCHR para esta indicación. Según una declaración de consenso de práctica clínica integral, el tratamiento con HCHR debe considerarse para niños con enfermedad renal crónica en etapa 3-5 que se someten a diálisis y con retraso del crecimiento, definido como una altura por debajo del percentilo 3 para la edad y el sexo, y una velocidad de crecimiento por debajo del percentilo 25. Se recomienda considerar su interrupción si la respuesta sigue siendo inadecuada después de 6 meses, siempre que se haya descartado la falta de adherencia como una posible causa del fracaso del tratamiento.

Se han desarrollado formulaciones de hormona de crecimiento de acción prolongada (HCAP) para permitir la administración de la hormona con intervalos más largos, generalmente semanales. Las preparaciones de HCAP estudiadas en ensayos clínicos hasta la fecha no han mostrado diferencias sustanciales en los resultados clínicos a corto plazo y la seguridad en comparación con los tratamientos diarios.

Los productos de HCAP obtenidos mediante modificaciones de la molécula de la HC podrían inducir el desarrollo de anticuerpos anti-HC que, en casos de propiedades neutralizantes, podrían reducir la respuesta a la terapia.

Además, el tratamiento con preparaciones de HCAP podría dar lugar a patrones no fisiológicos de concentraciones de HC e IGF-1, lo que podría tener consecuencias metabólicas y teóricamente aumentar los riesgos de cánceres específicos asociados con una alta exposición a IGF-1. Mantener el IGF-1 dentro del rango normal debe ser un objetivo cuando se administra HCAP u HCHR diaria.

Para tratamientos semanales con HCAP, se recomienda analizar el IGF-1 sérico aproximadamente 4 días después de la última inyección. Para verificar la seguridad de las preparaciones y aclarar los riesgos relacionados con el IGF-1 sérico elevado transitoriamente, es muy recomendable una vigilancia continua a largo plazo.