Destaques do 62º Congresso da Associação Europeia de Nefrologia

O 62º Congresso da Associação Europeia de Nefrologia (ERA), realizado em Viena e virtualmente de 4 a 7 de junho de 2025, reuniu mais de 10.000 participantes de 128 países para promover a saúde renal por meio de educação, ciência e networking. O congresso apresentou pesquisas inovadoras, sessões envolventes e discussões sobre temas que vão desde ensaios clínicos tardios em nefrologia e mudanças importantes na nefropatia por IgA até a criação de conscientização sobre a saúde renal e sustentabilidade em nefrologia. A equipe da IntraMed Brasil apresenta os principais destaques abaixo.

Para muitos pacientes, a albuminúria é o sinal mais precoce de doença renal crônica (DRC).² Níveis aumentados da albumina estão ligados a uma taxa mais rápida de progressão da DRC em pacientes com doença renal diabética e não diabética.³

A finerenona, um antagonista seletivo não esteroidal do receptor de mineralocorticóides (nsMRA), e inibidores de SGLT2, como a empagliflozina, demonstraram independentemente eficácia no retardo da progressão da DRC e na melhora dos resultados cardiovasculares.^4,5 O estudo CONFIDENCE foi o primeiro ensaio randomizado a testar a hipótese de que o uso precoce e simultâneo de ambos os agentes proporcionaria uma redução superior na razão albumina/creatinina urinária (RACU) em 6 meses, em comparação com cada droga isoladamente.

Este ensaio de fase 2, multicêntrico, randomizado e duplo-cego recrutou 818 adultos com DRC (TFGe 30–90 ml/min/1,73 m²) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), com uma RACU entre 100 e <5.000 mg/g, todos recebendo uma dose máxima tolerada de um inibidor do sistema renina-angiotensina por pelo menos um mês. Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber empagliflozina 10 mg uma vez ao dia + placebo, finerenona 10 ou 20 mg uma vez ao dia + placebo, ou uma combinação de finerenona e empagliflozina, com doses ajustadas com base no TFGe basal.

As características clínicas basais foram publicadas no Nephrology Dialysis Transplantation.¹

A randomização foi estratificada por TFGe (< ou ≥60 ml/min/1,73 m²) e RACU (≤ ou >850 mg/g). Os pacientes foram recrutados de 143 centros em 14 países entre julho de 2022 e agosto de 2024, garantindo uma população diversificada com uma alta carga de comorbidades, incluindo doença cardiovascular (28%), retinopatia diabética (16%) e insuficiência cardíaca (4%).

No Dia 180, o grupo de combinação mostrou uma redução mediana de 52% na RACU em relação à linha de base, o que foi significativamente maior do que as reduções observadas com cada fármaco isoladamente. Especificamente, a RACU foi reduzida em adicionais 29% em comparação com a finerenona isoladamente (P<0,001) e em 32% em comparação com a empagliflozina isoladamente.

"O estudo CONFIDENCE transmite a mensagem clara de que o início simultâneo de finerenona e empagliflozina levou a uma redução precoce e aditiva na RACU de 52% em pacientes com DRC e DM2, o que foi significativamente maior do que com qualquer tratamento isoladamente", disse o pesquisador principal, Dr. Rajiv Agarwal.

"Em outras condições crônicas, como insuficiência cardíaca ou hipertensão, estamos nos afastando da abordagem gradual tradicional em direção à terapia de combinação inicial", explicou o Dr. Agarwal. "No CONFIDENCE, 70% dos pacientes em ambas as terapias atingiram a meta de redução da RACU recomendada pela ADA de >30%. Como a razão albumina/creatinina urinária (RACU) é um mediador chave dos resultados renais e cardiovasculares, esses resultados são altamente relevantes para a tomada de decisões clínicas."

É importante ressaltar que a terapia de combinação foi bem tolerada, sem sinais de segurança inesperados. As taxas de hipotensão sintomática, lesão renal aguda e hipercalemia que levaram à descontinuação do tratamento foram baixas.

Os resultados apoiaram uma mudança de paradigma em direção à intervenção precoce e de dupla via na DRC e DM2, oferecendo aos clínicos uma estratégia nova e baseada em evidências para otimizar os resultados em uma população com alto risco de complicações renais e cardiovasculares.

Referências:

1. Agarwal, R., Green, J. B., Heerspink, H. J. L., et al. (2025). COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint (CONFIDENCE) trial: Baseline clinical characteristics. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, gfaf022. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaf022

2. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (n.d.). Assess urine albumin. U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health. Retrieved June 3, 2025, from https://www.niddk.nih.gov/health-information/professionals/clinical-tools-patient-management/kidneydisease/identify-manage-patients/evaluate-ckd/assess-urine-albumin

3. Vaidya SR, Aeddula NR. Chronic Kidney Disease. [Updated 2024 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535404/

4. Vaduganathan, M., Filippatos, G., Claggett, B. L., et al. (2024). Finerenone in heart failure and chronic kidney disease with type 2 diabetes: FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes. Nature Medicine, 30(9), 3758–3764. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03264-4

5. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group (2023). Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. The New England Journal of Medicine, 388(2), 117–127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204233

Uma análise em larga escala, baseada em dados do Registro da Associação Europeia de Nefrologia (ERA), examinou os resultados de sobrevida em cinco anos em 64.013 adultos em lista de espera na Catalunha, Dinamarca, França, Noruega e Reino Unido que iniciaram a diálise entre 2000 e 2019. Usando uma estrutura robusta de emulação de ensaio alvo (TTE) projetada para espelhar a estrutura de um ensaio clínico randomizado, os pesquisadores compararam a sobrevida de longo prazo entre aqueles que receberam transplantes renais e aqueles que permaneceram em diálise.

"O TTE nos permitiu eliminar muitos dos vieses que obscureceram estudos de registro mais antigos e chegar o mais perto possível eticamente de um ensaio clínico randomizado", explicou a autora principal, Dra. Rachel Hellemans. "Descobrimos que o transplante com rins de critérios padrão ainda oferece um claro benefício de sobrevida em praticamente todas as idades, mas nos receptores mais idosos e com maior comorbidade que recebem órgãos de qualidade inferior, essa vantagem pode quase desaparecer."

Os dados mostraram uma vantagem de sobrevida consistente com rins de doadores de critérios padrão – aqueles com menos de 60 anos sem fatores de risco significativos para função renal precária – independentemente da idade do receptor ou condições de saúde subjacentes.³

No entanto, o quadro é menos claro com rins de doadores de critérios expandidos (ECD), incluindo aqueles mais velhos ou os com fatores de risco que podem afetar a qualidade do rim.³ Entre os pacientes com 75 anos ou mais, as taxas de sobrevida em cinco anos foram de cerca de 57–58%, apenas ligeiramente superiores aos 54% observados nos que permaneceram em diálise. Este foi particularmente o caso para aqueles com doença cardiovascular ou os que receberam rins de doadores após morte circulatória.

Um fator chave por trás dessas descobertas é a maior mortalidade precoce pós-transplante observada em pacientes de alto risco. "Os primeiros meses após a cirurgia são a janela mais imprevisível", observou a Dra. Hellemans, "quando a fragilidade, o risco cirúrgico e a imunossupressão intensificada podem anular os ganhos de longo prazo observados em grupos de menor risco."

A diretora do Registro da ERA, Dra. Vianda Stel, acrescentou: "A amplitude dos dados que pudemos acessar através do Registro da ERA mostrou que a vantagem de sobrevida de um transplante estabiliza para os pacientes muito idosos ou de maior risco que provavelmente receberão um rim de doador com critérios expandidos ou com morte circulatória. A mensagem não é não transplantar pessoas mais velhas'. É 'seja aberto sobre a incerteza quando os números dizem que o benefício pode ser marginal'."

Referências:

1. Hellemans R., Chesnaye N., Kramer A., Stel V.S. Exploring the Margins of Survival Benefit in Deceased Donor Kidney Transplantation: An International Target Trial Emulation. Presented at ERA Congress 2025; 5 June 2025; Vienna, Austria.

2. Clin Kidney J. 2024 Dec 12;18(2):sfae405. doi: 10.1093/ckj/sfae405.

3. Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA, et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival: na approach to expanding the pool of kidney donors. Transplantation 2002;74:1281-6.

Novos dados de 100 semanas do estudo de Fase 1/2 em andamento de zigakibarte, um anticorpo monoclonal anti-APRIL experimental, reforçaram seu potencial como um tratamento modificador da doença para nefropatia por IgA (IgAN). Resultados demonstram remissão sustentada da proteinúria, função renal estável e um perfil de segurança tranquilizador.¹

IgAN é a forma mais comum de doença glomerular em todo o mundo e uma causa frequente de doença renal crônica. Sua patogênese é marcada por inflamação e dano renal progressivo, o que pode levar a insuficiência renal.² Muitos pacientes não sabem que têm a condição até que danos renais significativos tenham ocorrido, e 50% dos pacientes com IgAN acabarão desenvolvendo insuficiência renal como resultado da doença.³

Ao atingir a via APRIL e reduzir a produção de IgA1 deficiente em galactose patogênica (Gd-IgA1), zigakibarte aborda um fator chave da progressão da doença.⁴

"Zigakibarte foi projetado para interceptar o fator inicial na patogênese da IgAN, oferecendo uma nova abordagem que pode interromper ou atrasar significativamente a progressão", explicou o investigador principal, Professor Jonathan Barratt.⁵

O ensaio ADU-CL-19 incluiu 40 adultos com IgAN confirmada por biópsia e proteinúria persistente, apesar da terapia de suporte estável. Os pacientes receberam zigakibarte a cada duas semanas por meio de infusão intravenosa ou injeção subcutânea, além de inibidores do sistema renina-angiotensina (RASi) máximos tolerados, a menos que intolerantes a RASi – demonstrando eficácia além dos cuidados padrão.

Na Semana 100, a proteinúria foi reduzida em 60% em relação à linha de base. Mais da metade dos pacientes (55%) atingiu <500 mg/24 h, e 31% atingiram <300 mg/24 h, indicando uma remissão mais profunda. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) permaneceu estável em todos os subgrupos. "A consistência da estabilização da TFGe ao longo de 100 semanas, mesmo em todos os grupos de resposta à proteinúria, é uma descoberta particularmente encorajadora", disse o Prof. Barratt.

O tratamento também levou a reduções sustentadas nas imunoglobulinas séricas, incluindo uma queda de 74% em IgA e Gd-IgA1 patogênica, consistente com a inibição da via APRIL.

Zigakibarte foi bem tolerado ao longo de todo o período. A maioria dos eventos adversos foi leve ou moderada, sem infecções graves ou descontinuações relacionadas ao tratamento.

Esta é a duração mais longa de estabilização da TFGe relatada para um agente anti-APRIL em IgAN. "Esses resultados de longo prazo aumentaram a confiança em zigakibarte como uma possível terapia fundamental para IgAN", disse o Prof. Barratt.

O estudo global de Fase 3 BEYOND está agora avaliando zigakibarte em uma população mais ampla, com desfechos primários de proteinúria em 40 semanas e função renal de longo prazo até 104 semanas. Um rótulo aberto ensaio de extensão (BEYONDx) também está em andamento.⁵

Referências:

1. Barratt J., Lee E.Y., Kim S.G., et al. (2025). Sustained Long-Term Efficacy and Safety of Zigakibart Over 100 Weeks in Patients with IgA Nephropathy. Presented at ERA Congress; 5 June 2025; Vienna, Austria.

2. Caster, D.J., King, L.S., Rovin, B.H., et al. (2024). The treatment of primary IgA nephropathy: Change, change, change. American Journal of Kidney Diseases, 83(2), 229–240.

3. Pitcher, D., Braddon, F., Hendry, B., Mercer, A., Osmaston, K., Saleem, M. A., Steenkamp, R., Wong, K., Turner, A. N., Wang, K., Gale, D. P., & Barratt, J. (2023). Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 18(6), 727–738. https://doi.org/10.2215/CJN.0000000000000135

4. Myette J.R., Kano, T., Suzuki, H. et al. (2019). A Proliferation-Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy. Kidney International. 96(1):104-116.

5. Mathur M., Barratt J., Chacko, B., et al. (2024). A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. New England Journal of Medicine. 390:20-31.

Wolfgang Winkelmayer (EUA) apresentou os resultados de um ensaio de Fase 2b duplo-cego, controlado por placebo, compreendendo 506 pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) necessitando de hemodiálise via enxerto arteriovenoso (AVG).

Embora o MK 2060, um novo inibidor do Fator XI, tenha alcançado uma inibição potente (~94%) e sustentada do Fator XI, ele não reduziu a incidência de trombose de AVG ou retardou o tempo para trombose nas doses de 6 mg ou 20 mg. O tratamento, em vez disso, resultou em um aumento claro e dose-dependente no risco de sangramento, impulsionado principalmente por eventos não graves relacionados ao acesso vascular. O ensaio também enfrentou limitações de poder estatístico devido a taxas de eventos mais baixas do que o esperado e riscos concorrentes, como morte e transplante renal, sublinhando a dificuldade de projetar endpoints focados em trombose nesta população.

Concluiu-se que é necessária mais pesquisa para entender a utilidade da inibição de FXI em pacientes com DRET recebendo hemodiálise.