¿Cuál es el momento oportuno para tomar los antihipertensivos?

La presión arterial (PA) normal exhibe una modulación circadiana, siendo más baja durante el sueño, y la PA a la hora de dormir es un mejor predictor de eventos cardiovasculares adversos que durante el día. Es posible que la hipertensión arterial (HTA) conlleve mayor riesgo cardiovascular por la noche porque los estados metabólicos diurnos y nocturnos son diferentes.

Dado que los medicamentos antihipertensivos pueden reducir preferentemente la PA durante la noche si se administran a la hora de acostarse, el tiempo de administración podría influir en el grado de reducción del riesgo cardiovascular. Tres ensayos clínicos compararon el uso de antihipertensivos nocturno y diurno, pero sus hallazgos no fueron coherentes entre sí:

1. El ensayo MAPEC (2000-2009) enroló adultos con hipertensión remitidos para monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA), e informó una reducción del 61 % en los eventos adversos cardiovasculares importantes favorecida por la administración nocturna de los medicamentos.
2. Posteriormente, los mismos investigadores realizaron el ensayo Hygia (2008-2018) que informó una reducción del 45 % en los eventos adversos cardiovasculares importantes bajo las mismas circunstancias.
3. Un tercer estudio, el ensayo TIME (2011-2021), no informó ningún beneficio de la administración de antihipertensivos antes de acostarse.

Para comprender mejor si la administración de antihipertensivos a la hora de acostarse en lugar de por la mañana reduce el riesgo cardiovascular, se realizó el ensayo BedMed sobre el momento oportuno para la administración de estos fármacos. Se asignó aleatoriamente a adultos canadienses con hipertensión a la administración nocturna vs. matutina de todos los medicamentos antihipertensivos de una sola toma diaria, y se examinaron las diferencias en la mortalidad y la morbilidad cardiovascular.

Se incluyeron adultos diagnosticados con hipertensión arterial que tomaban 1 o más medicaciones para reducir la PA una vez al día. Se permitieron medicamentos adicionales para la PA utilizados más de una vez al día para evitar excluir personas con más complejidad. Todos los antihipertensivos fueron elegibles, incluidos los diuréticos.

Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para tomar todos los antihipertensivos una vez al día a la hora de acostarse o a la mañana, utilizando bloques permutados. La asignación se recibió garantizando una asignación irreversible y oculta.

El grupo nocturno tomó los medicamentos para la PA cuando se preparó para acostarse; el grupo diurno los tomó al levantarse. Ante intolerancia horaria, se alentó a realizar la toma con la cena o el almuerzo. Mediante entrevistas telefónicas de seguimiento a la semana, a las 6 semanas y a los 6 meses se alentó y evaluó el cumplimiento.

El resultado primario fue el tiempo hasta la ocurrencia de una combinación de muerte y eventos cardiovasculares graves, definidos como la primera aparición de muerte por todas las causas o una hospitalización/visita a emergencias por síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca.

El 56 % de los participantes eran mujeres, con una mediana de edad de 67 años. El 18 % tenía diabetes, el 11 % enfermedad arterial coronaria conocida y el 7 % enfermedad renal crónica.

La mitad de los participantes recibían monoterapia.  Durante una mediana de 4,6 años, 3 % de los participantes se retiraron o se perdieron en el seguimiento y 15,8 % se retiraron o se perdieron, pero fueron seguidos utilizando datos administrativos de salud.

La muerte o los eventos cardiovasculares mayores no difirieron significativamente entre los grupos. Lo mismo ocurrió con todos los componentes individuales del resultado primario y para todos los subgrupos.

Las características basales utilizadas como covariables para producir el cociente de riesgo ajustado estaban predefinidas en la etapa del protocolo e incluían edad, sexo, fragilidad física, tabaquismo, medicamentos para otras patologías, puntuación de salud general, hospitalización los 6 meses previos, insuficiencia cardíaca, diabetes, enfermedad coronaria, ACV o accidente isquémico transitorio, enfermedad renal crónica, diálisis, IMC >35 o <20, apnea del sueño, número de días de ejercicio y residencia.

A los 6 meses, el 83 % de los antihipertensivos en el grupo nocturno y el 95 % en el grupo diurno se tomaron según lo asignado. Uno o más antihipertensivos monodosis fueron tomados en el horario asignado por el 88 % de los participantes del grupo nocturno y el 97 % del grupo diurno. De los medicamentos considerados por asignación, un 1 % se tomó a la hora del almuerzo y un 5 % a la hora de la cena. La adherencia a la asignación disminuyó, pero a los 72 meses, todavía el 70 % de los participantes tomaba el antihipertensivo a la hora de acostarse y el 88 % a la mañana.

Se organizó un MAPA de 24 horas en una muestra consecutiva pre-especificada de 151 voluntarios del grupo de la hora de acostarse y 151 del grupo de la mañana, con una mediana de 9,6 meses de iniciado el ensayo para detectar la diferencia en la PA sistólica nocturna. Al comparar a los participantes que tomaron el antihipertensivo a la hora de acostarse con los que lo tomaron a la mañana, ni la PA sistólica ni la PA diastólica diurnas medias mostraron diferencias estadísticamente significativas. La PA sistólica media nocturna fue menor en el grupo que tomó el medicamento a la hora de acostarse, al igual que la PA diastólica media nocturna. La presión arterial diurna se controló según las recomendaciones de las guías de 2017 del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón para el 41,1 % de los participantes que tomaron el tratamiento a la hora de acostarse, frente al 32,5 % de los participantes que tomaron el tratamiento a la mañana.

En este ECA no se observaron diferencias en las muertes por todas las causas, en los eventos cardiovasculares graves, ni en los posibles eventos adversos hipotensivos, visuales o relacionados con la cognición entre los adultos con HTA asignados al azar a la administración de medicamentos a la hora de acostarse frente a la mañana. No hubo diferencias en caídas o fracturas, nuevos diagnósticos de glaucoma o deterioro cognitivo. El tiempo de administración no afectó la medicación para reducir la PA.

Los hallazgos se alinean con el ensayo TIME, que no informó efectos beneficiosos ni perjudiciales del uso de antihipertensivos a la hora de acostarse. También se alinean con la evidencia observacional del Registro Español de Monitoreo Ambulatorio de la PA. Pero los hallazgos difieren notablemente de 2 ECA que informaron reducciones del 61 % y 45 % en eventos cardiovasculares adversos importantes y reducciones del 57 % y 45 % en la muerte por todas las causas atribuidas al uso de antihipertensivos a la hora de acostarse.

La participación en BedMed y TIME involucró solo el seguimiento telefónico o por mail para la mayoría de los participantes. Por el contrario, en MAPEC e Hygia se pidió análisis de sangre, orina y MAPA de 48 horas anualmente. Desafortunadamente, MAPEC e Hygia no informaron retiros y pérdidas de seguimiento.

La adherencia al tiempo de asignación fue autoinformada aquí y fue menor en el grupo nocturno. Sin embargo, la adherencia al tiempo de medicación parece comparable con TIME, y la adherencia al tiempo de asignación no se informó en MAPEC o Hygia: esos ensayos informaron solo la probabilidad de dosis olvidadas.

Entre los adultos con hipertensión en atención primaria, la administración de medicamentos antihipertensivos a la hora de acostarse fue segura, pero no redujo el riesgo cardiovascular. El tiempo de administración de la medicación no afectó los riesgos y beneficios de la medicación para reducir la PA y debe guiarse por las preferencias del paciente.

Resumen objetivo: Dra. María José Chiolo