Associação de SGLT-2 e GLP-1 reduz mortalidade em 29%

O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 foi modificado substancialmente com a introdução dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) e os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 RA). Além dos seus efeitos endócrinos, os inibidores de SGLT-2 promovem proteção cardiovascular principalmente por meio de efeitos hemodinâmicos e renovasculares, ao passo que os agonistas do receptor de GLP-1 atuam por vias anti-inflamatórias, modulação do sistema nervoso de regulação do apetite e retardo do esvaziamento gástrico. Em virtude da complementaridade desses mecanismos, o interesse clínico em associar ambas as classes têm se intensificado substancialmente.

Apesar dos benefícios da terapia dupla estarem consolidados em desfechos intermediários de eficácia, dados robustos de mundo real comparando a combinação ao uso isolado de cada classe ainda são escassos. Por isso, Maier et al., (2026) realizaram um estudo com objetivo de comparar a eficácia da associação do inibidor de SGLT-2 ao agonista de GLP-1 contra a manutenção isolada do inibidor de SGLT-2 em termos de mortalidade e desfechos cardiorrenais.

Para isso, eles realizaram uma emulação de um ensaio clínico controlado com dados de solicitações de reembolso de saúde da BARMER, um dos maiores fundos de seguro de saúde público da Alemanha. Foram incluídos usuários que começaram ambas as terapias em conjunto (incidentes) e aqueles que adicionaram o agonista de GLP-1 enquanto estavam em terapia contínua com o inibidor de SGLT-2 (prevalentes) e foram comparados com usuários isolados do SGLT-2. Para o estudo, foram coletados dados que englobaram variáveis sociodemográficas, status de seguro de saúde, atendimentos ambulatoriais e hospitalares codificados pela CID-10, códigos cirúrgicos e procedimentos (OPS), bem como medicamentos dispensados.

O desfecho primário definido foi a mortalidade por todas as causas. Para os secundários, avaliaram-se um composto cardiovascular modificado (composto por óbito por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral), além de internações hospitalares por insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e insuficiência renal.

Foram incluídos 21.664 participantes, com os esquemas terapêuticos mais frequentes sendo a associação da dulaglutida com empagliflozina (25,0%), seguida de dulaglutida com dapagliflozina (24,1%), semaglutida com dapagliflozina (17,7%) e semaglutida com empagliflozina (14,4%). O acompanhamento registrou um tempo mediano de seguimento de 1,3 anos.

No desfecho primário de eficácia, os usuários da terapia combinada apresentaram uma redução significativa de 29% no risco de mortalidade por todas as causas em comparação aos pacientes que mantiveram o uso isolado de inibidores de SGLT-2. Foram observados 410 óbitos no grupo de terapia associada frente a 868 eventos no grupo de controle, correspondendo a taxas de incidência de 13,4 e 18,6 eventos por 1.000 pessoas-ano, respectivamente. A análise de diferença absoluta de risco revelou um benefício cumulativo crescente ao longo do tempo, iniciando em 0,4% no primeiro ano de acompanhamento e progredindo para uma diferença favorável de 2,3% ao término de cinco anos.

Em relação aos desfechos cardiovasculares secundários, a terapia combinada associou-se a uma diminuição significativa de 19% no risco do composto cardiovascular modificado e de 22% nas hospitalizações decorrentes de insuficiência cardíaca. Quando analisados individualmente, os desfechos de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral evidenciaram reduções de risco de 5% e de 14%, respectivamente, embora ambos os intervalos de confiança tenham incluído a nulidade estatística.

Quanto aos desfechos renais, observou-se uma tendência clinicamente favorável com redução de 9% no risco de insuficiência renal, ao passo que o risco de nefropatia diabética apresentou uma elevação numérica, contudo, ambos os desfechos apresentaram estimativas imprecisas com intervalos de confiança amplos que cruzaram a unidade.

As análises de subgrupo confirmaram a consistência dos benefícios de sobrevida da terapia combinada, sem evidência de modificação de efeito biológico significativa em relação ao sexo ou ao histórico basal de doença cardiovascular. O efeito protetor contra a mortalidade por todas as causas manteve-se expressivo tanto em mulheres quanto em homens, bem como em indivíduos com histórico estabelecido de DCV e sem DCV prévia. Além disso, a robustez do achado principal de mortalidade foi confirmada em dez análises de sensibilidade distintas.

Assim, Maier et al., (2026) forneceram evidências clínicas que expandem a compreensão da terapia combinada. A expressiva redução de 29% na mortalidade por todas as causas alinhou-se aos achados de um importante estudo observacional prévio realizado no Reino Unido. A justificativa fisiopatológica para essa expressiva sinergia clínica reside na complementaridade dos mecanismos de proteção cardiorrenal de ambas as classes de medicamentos. Por um lado, os inibidores de SGLT-2 atuam bloqueando a reabsorção de glicose no túbulo proximal renal, promovendo natriurese, diurese osmótica, redução da pressão arterial sistólica, diminuição das pré e pós-cargas cardíacas, otimização do metabolismo cardíaco e modulação da taxa de filtração glomerular estimada. Por outro lado, os agonistas do receptor de GLP-1 aumentam a secreção de insulina dependente de glicose, inibem a liberação de glucagon, retardam o esvaziamento gástrico e diminuem o aporte calórico ao atuarem em vias do sistema nervoso central que regulam a saciedade. Adicionalmente, os GLP-1 RA melhoram o perfil lipídico de LDL e exercem propriedades anti-inflamatórias capazes de atenuar a progressão de placas ateroscleróticas. Enquanto os inibidores de SGLT-2 promovem perda ponderal primariamente pela excreção calórica urinária e perda de fluidos, os agonistas de GLP-1 a induzem pela modulação do apetite, atacando de forma sinérgica e por vias independentes as principais engrenagens da disfunção cardiorrenal no paciente diabético.

Em conclusão, os resultados ofereceram evidências robustas de que a terapia combinada contínua com inibidores de SGLT-2 e agonistas de GLP-1 foi associada a uma redução clinicamente significativa na mortalidade por todas as causas, na incidência de eventos cardiovasculares compostos e nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em uma ampla população com diabetes tipo 2. Embora os desfechos renais e vasculares específicos, como infarto e acidente vascular cerebral, tenham apresentado estimativas estatisticamente imprecisas devido ao tempo mediano de seguimento de 1,3 anos, a direção dos vetores de efeito apontou consistentemente para um benefício clínico global.