Terapia Adjuvante para la Sepsis Meningocóccica

A pesar de la terapia antimicrobiana y las medidas de sostén, la sepsis meningocóccica es a menudo fatal. La endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) componente de la membrana exterior Gram-negativo, es crítica en la patogénesis de infecciones meningocóccicas sistémicas. LPS y otros productos microbianos comienzan una cascada, incluso la activación del complemento y liberación de cytokinas y anafilotoxinas, llevando a la lesión celular endotelial, permeabilidad capilar, pérdida del tono vasomotor, coagulación intravascular diseminada, depresión  miocárdica y colapso circulatorio. Los niveles iniciales de endotoxinas en plasma se corresponden con la morbilidad y mortalidad. Las terapias adjuvantes para la sepsis meningocóccica se han enfocado en neutralizar la endotoxina o modular la cascada de la inflamación. 
 
Neutralización de la endotoxina

Las estrategias para neutralizar la endotoxina han mostrado resultados iniciales esperanzadores en los modelos experimentales de sepsis o endotoxemia, pero ninguno de éstos productos ha mostrado una reducción en la mortalidad cuando se realizó en ensayos clínicos controlados para sepsis meningocóccica. La proteína recombinante bactericida de permeabilidad aumentada (rBPI21) es el ejemplo más prometedor. De 393 niños con sepsis meningocóccica severa registrados en un estudio randomizado, placebo-controlado, aquéllos tratados con rBPI21 tenían menos amputaciones, disminución de transfusiones de sangre y mejor resultado funcional.

Aunque no había ninguna diferencia en la mortalidad global entre los grupos (7% rBPI21 contra 10% placebo, P = 0.5), se murieron menos niños que habían recibido la infusión (2% rBPI21 contra 6% placebo, P = 0.07). Los ensayos iniciales con el anticuerpo monoclonal IgM humano unido a la endotoxina (HA-1A) mostró reducción de la mortalidad en la sepsis por Gram negativos. En un ensayo controlado randomizado entre los niños con  meningococcemia, no había reducción significativa en la mortalidad a los 28 días entre los tratados con HA-1A (24/131; 18%) y el grupo placebo (38/138; 28%), (P = 0.11). Según  datos in vitro aumentan las preguntas sobre la afinidad de HA-1A por el LPS del meningococo y su efectividad bloqueando la cascada inflamatoria. Se necesitan más estudios con otros agentes antiendotoxinas, como el análogo E-5531 lípido A, péptido lactoferrina derivado y lipoproteínas de alta densidad.
 
Modulando la Inflamación

Los corticoesteroides inhiben muchos componentes de la inflamación incluida la cascada del complemento, producción de cytokinas y la función y migración de los neutrófilos. Permanece en la polémica y faltan datos sobre los beneficios de los esteroides en la meningococcemia. Aunque los esteroides han demostrado eficacia en modelos animales de sepsis, un metaanálisis que ha evaluado a los esteroides a dosis altas en los pacientes adultos con sepsis, concluyeron que no había beneficio y quizás incluso provocaban daño. Estos estudios incluyeron a los pacientes con diversas condiciones subyacentes y algunos casos de sepsis meningocóccica. 
 
La evidencia no apoya el uso rutinario de corticoesteroides para la sepsis meningocóccica, pero un subconjunto de pacientes con insuficiencia suprarrenal se puede beneficiar. Un ensayo clínico randomizado de 299 adultos con shock séptico a 7 días de tratamiento temprano con esteroides a dosis moderadas o placebo. Ningún efecto significativo se vio en la mortalidad a los 28 días (55% esteroides contra 61% placebo, P = 0.09); pero de los pacientes con insuficiencia suprarrenal, se murieron el 53% (60/114) en el grupo tratado con esteroides comparado con el 63% (73/115) en el grupo placebo (P = 0.04). También en este caso, pocos pacientes tenían sepsis meningocóccica dónde la insuficiencia suprarrenal podría ser más prevalente. Aunque un régimen específico y la aplicación en la población pediátrica siguen siendo medidas inciertas, otros estudios sostienen el uso de dosis bajas o terapia  de reemplazo de corto plazo con esteroides para el shock séptico que no responden a la fluidoterapia e inotrópicos. Algunos investigadores recomiendan comenzar con dosis bajas de esteroide de terapia reemplazo para todos los pacientes con shock.  

Se estudiaron las terapias con anticitokinas en los adultos con shock séptico, incluidas las estrategias para bloquear el factor [alpha] de necrosis tumoral (TNF-[alpha]). El TNF-[alpha] mostró reducción de la mortalidad en un estudio pero aumentó la mortalidad a dosis más altas en otro. El receptor antagonista recombinante de la interleukina-1 no demostró beneficios. Debido a las variaciones en las concentraciones séricas de citokinas por paciente y curso clínico, tales terapias pueden necesitar blancos en múltiples puntos en la cascada para ser beneficiosas. 
 
Los informes de caso han descrito hemofiltración, plasmaféresis y transfusiones de intercambio para quitar citokinas proinflamatorias en la sepsis meningocóccica. Los estudios controlados de hemofiltración no han mostrado beneficios. Un pequeño ensayo randomizado de plasmaféresis en los adultos con shock séptico mostró una reducción en algunos marcadores inflamatorios y menos fallo de órgano pero ningún efecto en la sobrevivencia. Se cuestiona la capacidad de la hemofiltración o plasmaféresis de quitar las citokinas, sobre todo en los tejidos. El plasma o la sangre entera pueden ser de algún beneficio proveyendo  compuestos inmunomoduladores y anticoagulantes.

Tratamiento de la coagulopatía  

La proteína C recombinante humana activada (rhAPC), también conocida como alfa  drotrecogin (activado), es la única terapia adjuvante autorizada para los pacientes adultos con  sepsis. La proteína C es una vitamina K-dependiente con propiedades anticoagulantes, fibrinolíticas y antiinflamatorias. Muchos pacientes con sepsis han disminuido los niveles de la proteína C activada, y éstos más bajo niveles se asocian con los peores resultados. Un estudio grande randomizado, controlado por placebo entre los adultos con sepsis mostró una reducción en toda causa de mortalidad a los 28 días en los pacientes aleatorizados para recibir infusiones de rhAPC (216/871; 25%) comparado con la solución salina (268/857; 31%) (P = 0.003). Los efectos adversos más importantes asociados con la rhAPC son bajos pero aumenta el riesgo de sangrados serios incluido la hemorragia intracraneal. La farmacocinética y farmacodinamia de la rhAPC son similares en los niños y adultos. Varias series sugieren que la terapia con proteína C pueda ser eficaz reduciendo las secuelas y la mortalidad causadas por la meningococcemia entre los niños cuando se administra dentro de las12-18 horas después de la hospitalización. Son continuos los ensayos aleatorizados para evaluar la rhAPC en los niños.  
 
Algunos estudios sugieren que la heparina reduce la severidad de la necrosis distal en la sepsis meningocóccica, pero no se ha demostrado ningún efecto en la supervivencia en modelos  animales o en ensayos clínicos pequeños. Agentes fibrinolíticos han mostrado beneficios limitados en la sepsis y han aumentado el riesgo de sangrados. Una revisión del activador recombinante del plasminógeno (rTPA) para la sepsis meningocóccica en niños describe una mejoría en la perfusión distal pudiendo minimizar las amputaciones, pero 5 (8%) de los 62 pacientes desarrollaron hemorragia intracraneal significativa. Las serin proteasas son importantes en la activación del complemento y del sistema fibrinolítico. La inhibición no específica de éstas enzimas ha sido probada con varios inhibidores de éstas proteasas (serpins, antitrombina III y el inhibidor C1). Aunque teóricamente prometedoras, pocos datos apoyan su uso en la meningococcemia. El plasma fresco congelado, conteniendo serpins y factores anticoagulantes, se ha sugerido como terapia adjuvante, proporcionando líquidos e inmunomodulación.  
 
Shock 

En la sepsis meningocóccica, el aporte temprano y agresivo de líquidos es esencial para restaurar el volumen intravascular, mejorar el rendimiento cardíaco y mantener la tensión arterial. Se han usado numerosos caminos alternativos para mejorar el trastorno del miocárdio incluido la naloxona, antagonistas del óxido nítrico y oxigenación con membrana extracorpórea. Son limitados los experimentos con estas modalidades; el uso rutinario no se recomienda. Otros se han enfocado en el manejo agresivo de los electrólitos y química en sangre. Deben supervisarse calcio y niveles de potasio y alcalinización para aumentar al máximo la función cardíaca, o puede necesitarse la diálisis para manejar el fallo renal que es el resultado de la necrosis tubular aguda, necrosis cortical o mioglobinuria. En un ensayo randomizado entre pacientes extremamente enfermos, el control firme de la glucemia con infusión continua de insulina disminuyó episodios de fracaso renal y la mortalidad global.