Suplementação oral de ferro: novas formulações, questões antigas

O ferro é essencial para o transporte de oxigênio, respiração celular e diversas funções bioquímicas, devido à sua capacidade de formar complexos de coordenação e alternar entre suas formas ferrosa (Fe²⁺) e férrica (Fe³⁺). No entanto, sua reatividade redox torna esse elemento potencialmente tóxico, e o seu excesso pode causar danos oxidativos aos tecidos. Assim, é fundamental manter um equilíbrio na oferta de ferro, já que tanto a deficiência quanto o excesso podem causar morbidade.

Embora o ferro seja abundante, sua biodisponibilidade é baixa, o que representa um risco para anemia por deficiência de ferro (ADF) ou deficiência de ferro não anêmica (DF). Essas condições são tratadas com terapia de reposição de ferro oral (e, em casos específicos, intravenosa).

Para repleção eficaz com suplementos orais, são necessárias doses relativamente altas de 50-200 mg/dia de ferro elementar por 3 a 12 semanas. Entretanto, apenas cerca de 10-20% desse é absorvido, resultando no acúmulo do elemento no trato digestivo, o que pode causar efeitos colaterais. Ademais, quando em excesso, pode alterar a diversidade e composição da microbiota, favorecendo o crescimento de bactérias patogênicas.

Nos últimos anos, novas formulações de ferro oral foram adicionadas às muitas já disponíveis, enquanto diversos estudos levantaram questões sobre a dosagem e a frequência ideais.

> Sais ferrosos: Os mais comuns são sulfato, fumarato ou gluconato. Outras variações incluem sulfato de glicina ferroso, bisglicinato, ascorbato, carbonato, tartarato, iodeto, cloreto, citrato de sódio, aspartato ou succinato. Estão disponíveis em comprimidos ou suspensões. Formulações de sais ferrosos de liberação lenta (com revestimento entérico) também foram desenvolvidas para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais, preservando a absorção de ferro.

> Complexos férricos: Os suplementos que contém complexos férricos polissacarídicos oferecem uma alternativa aos sais ferrosos. Durante a digestão no estômago, esses complexos liberam ferro e sacarídeos monoméricos ou oligoméricos, que possuem capacidade redutora e podem converter Fe³⁺ em Fe²⁺, aumentando a sua biodisponibilidade. Nos últimos anos, novos tipos de suplementos férricos foram licenciados em vários países, como citrato férrico, maltol férrico e ferro sucrosomial®. Entretanto, esses têm um custo significativamente mais elevado em comparação com os sais ferrosos convencionais.

> Outros: O ferro carbonílico e o polipeptídeo de ferro heme oferecem opções adicionais para a suplementação oral de ferro. O primeiro é uma forma de ferro elementar gerada a partir de complexos de penta carbonil de ferro vaporizados e é comumente usado como aditivo alimentar. O segundo é produzido por hidrólise enzimática da hemoglobina bovina. A justificativa para sua comercialização está na melhor absorção do ferro heme em comparação com o ferro inorgânico.

> Sulfato ferroso: acredita-se que sua ingesta promova um aumento rápido do ferro sérico e aumente de forma eficaz a hemoglobinação e os estoques de ferro. O uso de sulfato ferroso, fumarato ou gluconato é recomendado como tratamento de primeira linha para ADF em adultos pelas diretrizes atuais da British Society of Gastroenterology.

> Complexos férricos: apresentam menor biodisponibilidade e cinética de absorção mais lenta em comparação com os sais ferrosos, mas também podem aumentar a hemoglobinação e os estoques de ferro. Além disso, sua absorção pode ser afetada por interações alimentares, por isso, os suplementos de ferro são melhor absorvidos em jejum.

O maltol férrico e o ferro sucrosomial® são novas formulações promissoras de ferro oral. No entanto, não se mostraram superiores aos sais ferrosos convencionais e são consideravelmente mais caros. Embora tenham mostrado benefícios terapêuticos comparáveis ao ferro intravenoso em alguns contextos, precisam ser tomados durante vários meses para repor os estoques de ferro. Além disso, seu uso prolongado está acompanhado por algum grau de efeitos colaterais gastrointestinais.

> Outros: Os dados sobre a eficácia do ferro carbonil e do polipeptídeo de ferro heme são relativamente escassos.

> Sais ferrosos: o sulfato ferroso e outros sais ferrosos frequentemente apresentam tolerabilidade limitada devido aos efeitos colaterais gastrointestinais. Esses sais também podem causar manchas nos dentes e gosto metálico na boca, especialmente com o uso prolongado na forma líquida ou quando não são devidamente diluídos antes da ingestão.

> Complexos férricos: Embora se acredite que os suplementos de ferro férrico sejam melhor tolerados em comparação aos sais ferrosos, há poucos estudos comparativos diretos. Alguns estudos observaram que pacientes que receberam polissacarídeo férrico relataram mais diarreia.

Uma análise combinada de estudos de fase II e III com pacientes com DRC não dialítica e anemia ferropriva mostrou que o citrato férrico gerou mais eventos adversos emergentes do tratamento (fezes descoloridas, diarreia, constipação, náusea) em comparação com placebo.

> Outros: Os estudos sobre a tolerabilidade do ferro carbonílico e do polipeptídeo de ferro heme são limitados. Embora o primeiro tenha sido considerado seguro, ele causou efeitos colaterais gastrointestinais típicos observados com o sulfato ferroso. Da mesma forma, o segundo não ofereceu nenhum benefício em termos de segurança ou tolerabilidade em comparação aos suplementos de ferro orais ou intravenosos.

A suplementação oral geralmente inicia com sulfato ferroso ou outros sais, contendo cerca de 60-70 mg de ferro elementar. Recomenda-se tradicionalmente a administração duas ou três vezes ao dia, em jejum, para atingir uma dose diária de aproximadamente 200 mg de ferro elementar. Considerando que apenas 10-20 mg de ferro são absorvidos, essa quantidade seria necessária para aumentar a hemoglobina em 2 g/dL dentro de 3-4 semanas. No entanto, estudos recentes forneceram novas perspectivas sobre a dosagem e frequência ideais, desafiando a necessidade de múltiplas doses diárias.

As atuais evidências sugerem que a suplementação intermitente em dias alternados pode ser tão eficaz quanto a administração diária no controle da anemia por deficiência de ferro, mas com menos efeitos adversos, principalmente em mulheres em idade reprodutiva. No entanto, essas conclusões são baseadas em um número limitado de estudos, alguns com limitações metodológicas. Portanto, validação em estudos mais robustos e amplos com pacientes de diferentes etiologias de anemia é necessária.

As novas descobertas foram refletidas nas diretrizes da British Society of Gastroenterology, que recomendaram o tratamento inicial da anemia por deficiência de ferro com “um comprimido diário de sulfato ferroso, fumarato ou gluconato. Se não for tolerado, deve-se considerar a redução da dose para um comprimido em dias alternados, preparações orais alternativas ou ferro intravenoso”.

Importante observar que todos os dados favoráveis à suplementação intermitente foram obtidos com sulfato ferroso. Assim, essa recomendação aplica-se apenas aos sais ferrosos.

O sulfato ferroso e outros sais ferrosos continuam sendo a base da suplementação oral de ferro. Apesar de sua alta eficácia, sua baixa tolerabilidade e a consequente redução da adesão ao tratamento incentivaram o desenvolvimento de alternativas de suplementos orais de ferro. Estudos recentes com sulfato ferroso trouxeram novos insights sobre a dosagem e a frequência ideais. No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados mais robustos para responder questões pendentes relacionadas à eficácia, aos efeitos colaterais e à dosagem e frequência adequadas para diferentes tipos de suplementos orais de ferro em grupos específicos de pacientes.