Somos todos mosaicos genéticos

Você começou quando óvulo e espermatozoide se encontraram, e o DNA de seus pais biológicos se uniu. Sua primeira célula começou a copiar seu genoma recém-unido e a se dividir para construir um corpo.

E quase imediatamente, erros genéticos começaram a se acumular.

Os cientistas sabem há muito tempo que os sistemas de cópia de DNA cometem erros ocasionais — é assim que os cânceres geralmente começam — mas somente nos últimos anos a tecnologia se tornou sensível o suficiente para catalogar todos esses erros. E revelou que estamos cheios de erros. Cada ser humano é um vasto mosaico de células que são quase idênticas, mas diferentes aqui ou ali, de uma célula ou grupo de células para outra.

Os genomas celulares podem diferir por uma única letra genética em um ponto, por um pedaço de cromossomo perdido maior em outro. Na meia-idade, cada célula do corpo provavelmente tem cerca de mil erros de digitação genéticos.

Essas mutações — seja no sangue, na pele ou no cérebro — se acumulam mesmo que a maquinaria de cópia de DNA da célula seja excepcionalmente precisa e mesmo que as células possuam excelentes mecanismos de reparo. Como o corpo adulto contém cerca de 30 trilhões de células, com cerca de 4 milhões delas se dividindo a cada segundo, mesmo erros raros se acumulam com o tempo.

O pequeno milagre é que todos nós continuamos tão bem.

Os cientistas ainda estão nos estágios iniciais da investigação das causas e consequências dessas mutações. Os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) estão investindo US$ 140 milhões para catalogá-las, além de dezenas de milhões gastos pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) para estudar mutações no cérebro. Embora muitas mudanças sejam provavelmente inofensivas, algumas têm implicações para o câncer e para doenças neurológicas. Mais fundamentalmente, alguns pesquisadores suspeitam que uma vida inteira de erros genômicos aleatórios possa estar por trás de grande parte do processo de envelhecimento.

Os cientistas suspeitavam desde a descoberta da estrutura do DNA na década de 1950 que erros de ortografia genética e outras mutações acumuladas em tecidos não reprodutivos, ou somáticos, poderiam ajudar a explicar doenças e o envelhecimento.

Na década de 1970, os pesquisadores sabiam que as mutações promoviam a gênese dos cânceres. Mas era extremamente difícil detectar e estudar essas mutações. O sequenciamento de DNA padrão só podia analisar grandes quantidades de material genético, extraído de vastos grupos de células, para revelar apenas as sequências mais comuns. Mutações raras passavam despercebidas. Isso começou a mudar por volta de 2008, com o surgimento de novas sensíveis que permitiram a descoberta de mutações presentes em uma pequena fração de células.

No início dos anos 2010, Jaiswal estava interessado em como as mutações poderiam se acumular nas células sanguíneas das pessoas antes que elas desenvolvessem cânceres no sangue. A partir do sangue de mais de 17.000 pessoas, ele e seus colaboradores encontraram o que haviam previsto: mutações ligadas ao câncer eram raras em pessoas com menos de 40 anos, mas ocorriam em maiores quantidades com a idade, representando cerca de 10% ou mais das células sanguíneas após o 70º aniversário.

Mas a equipe também viu que as células com mutações eram frequentemente geneticamente idênticas umas às outras: eram clones. A causa, Jaiswal suspeitou, que uma das milhares de células-tronco produtoras de células sanguíneas do corpo adquirissem mutações que a tornaram um pouco melhor em crescer e se dividir. Ao longo de décadas, ela começa a superar as células-tronco que crescem normalmente, gerando um grande grupo de células geneticamente correspondentes.

Não surpreendentemente, esses clones estavam ligados ao risco de câncer no sangue. Mas eles também foram associados ao aumento do risco de doenças cardíacas, derrame e morte por qualquer causa, talvez porque promovam a inflamação. E, inesperadamente, foram associados a um risco cerca de um terço menor de demência de Alzheimer. Jaiswal, que foi coautor de um artigo sobre os impactos na saúde de clones de células sanguíneas na Annual Review of Medicine de 2023, especulou que alguns clones podem ser melhores em povoar o tecido cerebral ou em remover proteínas tóxicas.

Enquanto Jaiswal e seus colaboradores estavam investigando os clones sanguíneos que relataram em 2014, pesquisadores do Wellcome Sanger Institute iniciaram investigações de mutações corporais em outros tecidos, começando com a pele da pálpebra. Com a idade, algumas pessoas ficam com as pálpebras caídas e têm um pedaço de pele removido cirurgicamente para corrigi-lo. Os pesquisadores adquiriram esses pedaços de quatro indivíduos e recortaram círculos de 1 ou 2 milímetros de diâmetro para o sequenciamento genético. Embora os pacientes não tivessem câncer de pele, sua pele estava cheia de milhares de clones, e um quinto a um terço das células da pele da pálpebra continham mutações ligadas ao câncer.

Os pesquisadores continuaram a identificar aglomerados de células idênticas e mutadas em uma variedade de outros tecidos, incluindo o esôfago, a bexiga e o cólon. Por exemplo, eles examinaram criptas colônicas, reentrâncias na parede intestinal; existem cerca de 10 milhões dessas por pessoa, cada uma habitada por cerca de 2.000 células, todas originárias de um punhado de células-tronco confinadas a essa cripta. Em um estudo de mais de 2.000 criptas de 42 pessoas, os pesquisadores encontraram centenas de variações genéticas em criptas de pessoas na faixa dos 50 anos.

Cerca de 1% das criptas normais nessa faixa etária continham mutações ligadas ao câncer, algumas das quais podem suprimir a proliferação de células vizinhas, permitindo que células mutantes assumam o controle de uma cripta mais rapidamente. Isso por si só não é necessariamente suficiente para criar câncer colorretal, mas em raras ocasiões, as células podem adquirir mutações adicionais que causam câncer, transbordar os limites da cripta e causar malignidades.

Assim, os cientistas passaram a ver o corpo como uma espécie de campo de batalha evolutivo. À medida que as células acumulam mutações, elas podem se tornar mais (ou menos) capazes de crescer e se dividir. Com o tempo, algumas delas que se reproduzem mais facilmente podem ultrapassar outras e criar grandes clones.

E ainda assim, nós não nos tornamos disformes. Nossos tecidos devem ter maneiras de impedir que os clones se tornem câncer. De fato, clones mutantes em crescimento excessivo em camundongos foram vistos revertendo ao crescimento normal.

Por exemplo, Jones e colaboradores encontraram um exemplo de proteção no esôfago humano. Na meia-idade, muitos clones têm mutações que interrompem um gene chamado NOTCH1. Isso não afeta a capacidade do esôfago de movimentar os alimentos, mas os cânceres parecem precisar de NOTCH1 para crescer. Mutações ruins podem se acumular nas células do esôfago, mas se o NOTCH1 estiver ausente, elas parecem menos propensas a se tornarem tumores.

Em outras palavras, algumas das mutações corporais não são ruins ou neutras, mas até benéficas. E, felizmente para nós, essas boas mutações prevalecem.

Nossa maquinaria de cópia de DNA tem muitas oportunidades de cometer erros nas células do esôfago, do cólon e do sangue porque elas se dividem constantemente. Mas os neurônios no cérebro param de se dividir antes ou logo após o nascimento, então os cientistas originalmente presumiram que eles permaneceriam geneticamente puros.

No entanto, havia indícios de que mutações acumuladas ao longo da vida poderiam causar problemas no cérebro. Em 2004, pesquisadores relataram um paciente que tinha doença de Alzheimer devido a uma mutação presente em apenas algumas células cerebrais. A mutação era nova - não havia sido herdada de nenhum dos pais.

E em 2012, o grupo de Walsh relatou uma análise de tecido cerebral que havia sido removido durante a cirurgia para corrigir o crescimento excessivo do cérebro que estava causando convulsões. De oito amostras, três tinham mutações que afetavam um gene que regula o tamanho do cérebro, mas essas não estavam consistentemente presentes no sangue, sugerindo que surgiram em apenas parte do corpo.

Existem algumas maneiras pelas quais as células cerebrais podem adquirir mutações. Uma mutação pode ocorrer no início do desenvolvimento, antes que o cérebro estivesse completo e suas células tivessem parado de se dividir. Ou, em uma célula cerebral madura, o DNA poderia ser danificado e não reparado adequadamente.

Em 2012, o interesse em mutações cerebrais não herdadas estava aumentando. Thomas Insel, diretor do National Institute of Mental Health na época, propôs que esses tipos de mutações poderiam estar por trás de muitas condições psiquiátricas. Mutações não herdadas no cérebro poderiam explicar um quebra-cabeça de longa data em doenças neurológicas: por que gêmeos idênticos muitas vezes não compartilham diagnósticos psiquiátricos (por exemplo, se um gêmeo desenvolve esquizofrenia, o outro tem apenas cerca de 50% de chance de contraí-la).

A partir do início dos anos 2010, McConnell, Walsh, Lodato e outros começaram a catalogar mutações grandes e pequenas espalhadas pelos cérebros de pessoas que haviam morrido. Eles contaram deleções e duplicações de genes individuais, múltiplos genes ou cromossomos inteiros; eles detectaram segmentos cromossômicos inteiros movidos para novos locais no genoma. E, eventualmente, encontraram mil ou mais mutações de letra única no código genético dentro de cada célula nervosa de pessoas com cerca de 50 anos.

Diante de resultados tão impressionantes, os pesquisadores investigaram mais a fundo. Eles analisaram 159 neurônios de 15 pessoas que morreram entre quatro meses e 82 anos de idade. Eles relataram que o número de mutações aumentava com a idade, indicando que os erros se acumulavam com o tempo, assim como em outras partes do corpo.

Para explorar ainda mais esse mosaicismo, o National Institute of Mental Health financiou uma série de projetos de 2015 a 2019 investigando o mosaicismo do tecido cerebral em amostras, principalmente coletadas após a morte e depositadas em bancos de tecidos, de mais de 1.000 pessoas que eram neurotípicas ou tinham condições como a síndrome de Tourette e o transtorno do espectro autista.

Mutações de letra única foram mais comuns. Os pesquisadores acumularam mais de 400 terabytes de sequências de DNA e outros dados e construíram ferramentas analíticas, criando uma plataforma poderosa sobre a qual construir a próxima rodada de estudos de mosaicismo cerebral. A partir deste trabalho e de outros estudos, os cientistas ligaram o mosaicismo cerebral a doenças neurológicas, incluindo autismo, epilepsia e esquizofrenia.

Atualmente, investiga-se como as mutações acumuladas podem causar esclerose lateral amiotrófica, uma condição paralisante também conhecida como doença de Lou Gehrig. Os geneticistas podem identificar uma mutação conhecida em apenas cerca de 10% dos casos não herdados. Mas os novos dados sobre mosaicismo sugeriram que muito mais pessoas podem ter mutações em genes ALS em seus cérebros ou medulas espinhais, mesmo que não as tenham no resto do corpo.

Isso importa, porque os cientistas estão trabalhando em terapias que visam alguns dos mais de 40 genes que, quando mutados, causam ALS. Em 2023, a Food and Drug Administration aprovou o primeiro tratamento desse tipo, que desliga um gene ALS comumente mutado. Para que os pacientes sejam elegíveis para tais terapias, eles precisarão conhecer suas mutações.

Por enquanto, as implicações para a saúde do mosaicismo do nosso corpo são principalmente vagas demais para justificar a ação, especialmente em casos como os clones sanguíneos, onde não há tratamento relevante a oferecer.

Mas muitos cientistas veem as descobertas como evidência para uma teoria de longa data: que uma vida inteira de mutações leva à condição inevitável que chamamos de envelhecimento.

Martincorena e colaboradores testaram um elemento dessa teoria em um estudo de 2022. Se o acúmulo de mutações contribui para o envelhecimento, eles raciocinaram, então criaturas de vida curta como camundongos deveriam acumular mutações rapidamente, enquanto espécies de vida mais longa como pessoas deveriam acumular mutações mais lentamente, talvez devido a melhores mecanismos de reparo.

Para investigar essa ideia, os pesquisadores embarcaram em uma odisseia de cinco anos estudando amostras de criptas de cólon de oito pessoas, além de uma coleção de criaturas: 19 camundongos e ratos de laboratório; 15 animais domésticos, como gatos, cães, vacas e coelhos; e 14 criaturas mais exóticas que incluíam tigres, lêmures e quatro ratos-toupeiras-pelados, que são famosos por sua vida útil de roedores de mais de 30 anos. Como previsto, quanto mais longa a vida da espécie, mais lento seu acúmulo de mutações.

Isso não demonstra que as mutações somáticas causam o envelhecimento, mas é consistente com a possibilidade de que desempenhem pelo menos algum papel. Há dois fatores em jogo aqui: o acúmulo de mutações contribui para uma vida útil mais curta, mas então a vida útil encurtada torna a proteção contra mutações menos crucial, pois essas espécies investem menos em reparo de DNA.

A ideia de que as mutações podem contribuir para o envelhecimento é tentadora, pois sugere que vencê-las seria uma fonte genética da juventude.