Sistema imunológico intestinal alterado em modelo murino de Alzheimer oferece novo alvo para terapias

"Este artigo coloca o sistema imunológico intestinal no centro da patologia das doenças neurodegenerativas", disse o professor associado do Buck, Daniel Winer, MD, imunologista e coautor sênior do trabalho. "Dado seu tamanho e a capacidade das células de viajar, faz sentido que essas células imunológicas possam influenciar a fisiologia de forma mais ampla."

A professora do Buck, Julie Andersen, Ph.D., neurocientista e também coautora sênior, acrescentou:
"Até onde sabemos, esta é a investigação mais profunda do sistema imunológico intestinal em um modelo de doença neurodegenerativa. Estamos ansiosos para estudar seu impacto em outras doenças, como Parkinson e esclerose múltipla."

O trabalho foi liderado pela pós-doutoranda Priya Makhijani, Ph.D., imunologista com nomeação conjunta nos laboratórios de Winer e Andersen. Ela descobriu que células B específicas produtoras de anticorpos — normalmente responsáveis por manter a harmonia entre o microbioma e o sistema imunológico intestinal — estavam reduzidas nos camundongos geneticamente modificados para desenvolver DA.

Ela também descobriu que esse tipo celular possui uma assinatura migratória; os pesquisadores encontraram essas células B específicas do intestino e seus receptores migratórios no cérebro e em sua região limítrofe, a dura-máter meníngea.

"Notavelmente, descobrimos que essas células imunológicas na borda do cérebro, que reconhecem bactérias que vivem nos intestinos, estavam se acumulando no cérebro com DA", disse Makhijani.

Querendo entender o que estava causando a perda de células imunológicas no intestino, Makhijani e sua equipe descobriram que o parceiro de ligação do receptor dessas células — uma quimiocina bem estudada conhecida por sua função migratória — estava sendo produzido em níveis elevados na glia, as células inflamatórias do cérebro com DA.

Essa assinatura migratória também foi identificada em cérebros humanos com DA por meio de mineração de dados de estudos anteriores.

Trabalhando com colaboradores da University Health Network, parte da Universidade de Toronto, a equipe conduziu experimentos de bloqueio no eixo usando uma droga de molécula pequena, sugerindo que um novo mecanismo de longa distância pode estar atuando ao longo do eixo intestino-cérebro.

Os benefícios de uma dieta rica em fibras

Makhijani e sua equipe descobriram que alimentar os animais com a fibra prebiótica anti-inflamatória inulina restaurou o equilíbrio no intestino dos camundongos com DA.

"Descobrimos que essas células migratórias foram reabastecidas no intestino e que a fragilidade relacionada à DA, incluindo o tremor, foi reduzida nos animais."

Observando que a inulina produz ácidos graxos de cadeia curta e outros metabólitos que se concentram no intestino e também podem circular sistemicamente, ela afirma que a dieta melhorou a saúde intestinal e reduziu a sinalização de quimiocinas no cérebro.
"Novamente, isso envolveu um eixo bidirecional", disse ela.

Winer observou que, embora a dieta rica em fibras não tenha reduzido consistentemente os níveis de placas no cérebro dos camundongos, ela impactou o bem-estar geral.

"Fizemos um ensaio envolvendo 31 métricas de envelhecimento nesses camundongos. A dieta definitivamente estendeu a saúde deles, proporcionando uma melhor qualidade de vida", ele disse, acrescentando:
"Este projeto reforça o conselho de 'coma frutas e vegetais' que aparece em praticamente todas as recomendações dietéticas."

A visão geral

Embora o estudo tenha fornecido uma caracterização abrangente das alterações do sistema imunológico intestinal em uma doença neurológica, os pesquisadores dizem que mais trabalho é necessário para entender se essas alterações são uma resposta às mudanças no cérebro ou se elas impulsionam a própria doença.

Winer diz que uma possibilidade é que agressões relacionadas à idade possam desencadear inflamação causadora de DA no cérebro, com quimiocinas sinalizando ao sistema imunológico intestinal para ajudar a lidar com a agressão.

"No início, o processo provavelmente é protetor, mas com o tempo o intestino se compromete, criando um ambiente propício para o florescimento de bactérias mais perigosas, o que alimenta a inflamação em todo o corpo."

Makhijani está ansiosa para explorar o potencial de entender e/ou alterar o microbioma intestinal no contexto da doença.

"Talvez exista um microbioma que sinalize um risco aumentado de doença neurológica. Talvez possamos identificar bactérias específicas que desencadeiam a inflamação do sistema imunológico. E se pudermos inibir as quimiocinas sinalizadoras no início, em vez de no final do processo da doença? Qual seria protetor para todo o sistema? Este artigo abre muitas possibilidades para futuras explorações."