Sistema endocanabinoide como alvo terapêutico no tinnitus

O tinnitus (zumbido) —percepção de um som sem fonte externa, acompanhado ou não de hiperacusia — resulta de disfunções na rede neuroimune das vias auditivas periféricas e centrais e pode se manifestar como chiados, apitos, sons pulsáteis ou até música.

O tipo subjetivo, descrito como um “som fantasma”, é o mais frequente e está associado a dano coclear, com perda de células ciliadas e alterações de plasticidade neuronal. O zumbido objetivo é raro, pode ser percebido por terceiros e geralmente se relaciona a anormalidades vasculares ou neuromusculares, incluindo emissões otoacústicas espontâneas com redução das amplitudes de DPOAE.

O tinnitus pode ocorrer isoladamente ou com perda auditiva sensorioneural e é heterogêneo quanto ao início, intensidade, frequência e duração. Sua fisiopatologia permanece pouco esclarecida, e o manejo é dificultado pela natureza poligênica e pela multiplicidade de mecanismos envolvidos. A prevalência global varia de 5–43% e é influenciada por fatores demográficos, exposição ao ruído e determinantes socioeconômicos e de estilo de vida.

Condições como otosclerose, doença de Ménière e schwannoma vestibular unilateral, além de fármacos ototóxicos (salicilatos, AINEs e benzodiazepínicos em altas doses), podem estar associadas ao sintoma. Evidências recentes reforçaram o zumbido como manifestação multifatorial, com impacto importante na qualidade de vida e possível coexistência com comorbidades neurológicas, como ansiedade e estresse. Estudos em humanos e modelos animais também apontaram envolvimento de regiões auditivas centrais e sinaptopatia coclear, reforçando uma base neuroimunológica e poligênica sustentada por variantes genéticas específicas.

O artigo de Bhat e colaboradores (2023) também destacou a relação complexa entre cannabis e tinnitus. Embora o sistema endocanabinoide module as vias auditivas, o uso regular de cannabis foi associado ao zumbido em alguns pacientes, sem relação dose–resposta definida; por outro lado, dados pré-clínicos sugeriram possível efeito protetor via ativação de CB2 em modelo de ototoxicidade por cisplatina.

A pandemia de COVID‑19 ampliou a atenção para manifestações audiovestibulares, incluindo tinnitus, tanto na fase aguda quanto como parte da síndrome pós‑viral (COVID longa), na qual sintomas podem persistir de forma flutuante mesmo após a eliminação do vírus e coexistir com queixas neurocognitivas e emocionais. Há evidências de envolvimento otorrinolaringológico, com relatos de zumbido em pacientes e achados virais em estruturas como orelha média e mastoide, além de casos de zumbido de início recente mesmo sem piora objetiva da audição. Embora parte do aumento de queixas possa refletir ansiedade e estresse relacionados à pandemia, os autores destacaram a hipótese de que respostas inflamatórias e neuroinflamatórias, incluindo tempestade de citocinas, possam contribuir para sintomas persistentes e exacerbação do zumbido em alguns indivíduos.

Nesse contexto, o sistema endocanabinoide, amplamente distribuído nas vias auditivas, surge como um potencial modulador neuroimune. Embora ainda faltem ensaios clínicos controlados e estudos dose‑dependentes, dados pré‑clínicos sugeriram que a ativação de receptores CB2 pode reduzir o dano coclear e a hiperatividade neural associada ao trauma acústico, apontando para futuros alvos terapêuticos, como ligantes de CB2 e estratégias de bloqueio de citocinas, inclusive na interface entre zumbido e COVID‑19.

Embora o papel do sistema endocanabinoide no sistema auditivo ainda não esteja completamente definido, estudos sugeriram que ele influencia o zumbido por meio da modulação sináptica, da plasticidade neuronal e do controle da hiperatividade neural. Pesquisas anteriores focaram predominantemente no receptor CB1R, com resultados inconsistentes, mas evidências mais recentes destacaram o potencial do receptor CB2R em modular respostas neuroimunes e reduzir hiperatividade auditiva, especialmente em modelos animais expostos a ruído. Apesar de relatos de uso de cannabis por pacientes, faltam estudos clínicos robustos, e as evidências pré‑clínicas com CBD e THC ainda são preliminares. Modelos transgênicos estão sendo utilizados para esclarecer o papel do CB2R e orientar o desenvolvimento de futuras terapias farmacogenômicas.

Bhat e colaboradores (2023) destacaram que canabinoides podem suprimir inflamação e que o sistema endocanabinoide, especialmente via receptores CB2, regula funções imunológicas relevantes (incluindo em células NK, monócitos/macrófagos e linfócitos B). No zumbido, a neuroinflamação em regiões de processamento auditivo, como o núcleo coclear dorsal e o córtex auditivo, é apontada como fator-chave em modelos animais de perda auditiva induzida por ruído, associando-se a aumento de citocinas pró-inflamatórias (IL‑1β, IL‑18, TNF‑α), desequilíbrio sináptico excitatório-inibitório e hiperatividade neural.

O bloqueio farmacológico de TNF‑α reduz zumbido em modelos experimentais, com achados semelhantes em zumbido induzido por salicilato. Apesar de ainda não se saber quais citocinas e vias específicas sustentam o zumbido, os autores propuseram que modelos murinos com deleção celular específica de CB2R e abordagens farmacológicas com agonistas/antagonistas de CB2R (e agonistas mistos CB1/CB2, como WIN55212‑2) podem esclarecer mecanismos neuroimunes e identificar vias de citocinas como potenciais alvos terapêuticos.

Em resumo, o tinnitus permanece uma condição de fisiopatologia pouco compreendida e sem terapias eficazes para sua forma subjetiva, apesar dos avanços em neuroimagem e modelos experimentais. A heterogeneidade clínica e a falta de medidas objetivas reforçaram a necessidade de novas abordagens, como técnicas de neuroimagem ampliadas e hipóteses alternativas, incluindo o tunelamento quântico de íons. Terapias acústicas personalizadas e pesquisas sobre disbiose intestinal, neuroinflamação e biomarcadores — especialmente em pacientes com sintomas audiovestibulares pós‑COVID‑19 — têm ampliado a compreensão do eixo intestino–cérebro e sugerido novos alvos terapêuticos. Nesse cenário, Bhat e colaboradores (2023) destacaram que futuras linhas de pesquisa podem favorecer o desenvolvimento de medicamentos canabinoides para o zumbido, acompanhando a crescente legalização global.