Semaglutida oral: um aliado na prevenção de complicações cardiovasculares

Aproximadamente 828 milhões de adultos são afetados por diabetes, sendo o tipo 2 responsável por mais de 90% dos casos. Essa enfermidade metabólica está associada a um alto risco de doença cardiovascular. Ensaios clínicos que avaliaram os resultados cardiovasculares em pessoas com diabetes tipo 2 mostraram que certos agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) reduziram o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores.

A semaglutida é um agonista do receptor de GLP-1 de longa duração. Com o objetivo de avaliar a eficácia cardiovascular desse fármaco na formulação oral em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, enfermidade renal crônica ou ambas, McGuire e colaboradores (2025) realizaram o Ensaio de Resultados Cardiovasculares da Semaglutida (SOUL).

Para isso, os autores realizaram um ensaio de superioridade, duplo-cego, controlado por placebo e orientado por eventos. Eles designaram aleatoriamente participantes com 50 anos ou mais, com diabetes tipo 2 com um nível de hemoglobina glicada de 6,5 a 10,0% e com doença cardiovascular aterosclerótica conhecida, doença renal crônica ou ambas, para receber semaglutida oral uma vez ao dia (dose máxima de 14 mg) ou placebo, além do tratamento padrão. O desfecho primário foi eventos cardiovasculares adversos maiores (um composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal), avaliado em uma análise de tempo para o primeiro evento. Os secundários incluíram eventos importantes de doença renal (um desfecho composto de cinco pontos).

De junho de 2019 a março de 2021, um total de 9.650 pessoas foram randomizadas em 444 locais em 33 países, com 4.825 aleatoriamente designados para cada grupo de estudo. A idade média dos participantes foi de 66,1anos, e 28,9% eram mulheres. A maioria tinha histórico de doença cardiovascular (70,7%, 23,1% e 21,2% com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e doença cerebrovascular, respectivamente) e 42,4% tinham histórico de doença renal crônica. Em ambos os grupos, 26,9% dos participantes estavam recebendo inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) no início do estudo. O acompanhamento médio foi de 47,5 meses, e o mediano foi de 49,5 meses.

Os participantes receberam semaglutida oral ou placebo por 87,4% da duração total possível. A descontinuação permanente prematura ocorreu em 27,1% e 28,5% na intervenção e no placebo, respectivamente.

No total, 12,0% dos pacientes que receberam semaglutida oral tiveram um evento de desfecho primário, em comparação com 13,8% no grupo placebo. Sendo assim, os resultados demonstraram a superioridade da semaglutida oral sobre o placebo. Em uma análise pré-especificada, a redução do risco absoluto foi de 2,0 pontos percentuais, e o número necessário de tratamento para a prevenção de um evento cardiovascular foi de 50 pessoas. O efeito da semaglutida oral pareceu ser consistente na maioria das análises de subgrupos pré-especificados, incluindo aqueles definidos de acordo com idade, sexo, índice de massa corporal, histórico de doença cardiovascular ou renal, receptor do fator de crescimento epidérmico (eGFR).

Foram relatadas 6,2% e 6,6% de mortes por causas cardiovasculares no grupo da semaglutida oral e placebo, respectivamente. O infarto do miocárdio não fatal ocorreu em 4,0% no grupo da semaglutida oral e em 5,2% no grupo placebo e o acidente vascular cerebral não fatal em 3,0% e 3,3%, respectivamente.

Sendo assim, esses resultados demonstraram um benefício cardiovascular da semaglutida oral e são consistentes com os resultados relatados para a o fármaco na formulação injetável.

Para o desfecho secundário, um evento ocorreu em 8,4% e 9,0% dos participantes do grupo de tratamento e placebo, respectivamente. Entre os cinco componentes deste desfecho composto, a morte por causas cardiovasculares representou 71,2% dos eventos, enquanto 28,8% foram eventos relacionados aos rins.

A razão de risco (semaglutida oral vs. placebo) para eventos de insuficiência cardíaca foi de 0,90, para morte por qualquer causa, 0,91 para infarto do miocárdio fatal ou não fatal, 0,73; e para acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, 0,95.

A mudança da linha de base para a semana 104 no peso corporal médio foi de -4,22 kg com semaglutida oral e -1,27 kg com placebo. O nível de proteína C-reativa de alta sensibilidade foi menor no grupo da semaglutida oral do que no grupo do placebo no início do estudo, e a diferença persistiu ao longo do tempo. Um total de 88 episódios de hipoglicemia grave ocorreu no grupo da semaglutida oral, e 121 episódios no placebo.

Os eventos adversos graves foram relatados em 47,9% e 50,3% no grupo semaglutida oral e placebo, respectivamente. Os mais comuns foram distúrbios cardíacos e infecções. Distúrbios gastrointestinais foram mais comuns com semaglutida oral do que com placebo.

Eventos adversos que levaram à descontinuação permanente ocorreram em 15,5% e 11,6% dos participantes no grupo da semaglutida oral e do placebo, respectivamente. Tais eventos foram principalmente distúrbios gastrointestinais, bem como infecções. Morte por causas não cardiovasculares ocorreu em 4,7% dos participantes que receberam semaglutida oral e em 5,3% no grupo placebo.

Em conclusão, no estudo de McGuire e colaboradores (2025), a semaglutida oral diária foi superior ao placebo na redução do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica, doença renal crônica ou ambas.