Reutilização de inibidores seletivos da recaptação de serotonina para COVID-19 grave

Embora a vacinação tenha avançado muito na luta contra o SARS-CoV-2, não espera-se que a pandemia erradique por si só. As baixas taxas de vacinação em países com menos recursos, a diminuição da proteção ao longo do tempo e o aparecimento de novas variantes tornam necessária a procura de tratamentos alternativos eficazes.

O desenvolvimento de novos fármacos implica custos e tempo elevados e aumenta ainda mais a diferença entre os países em termos de acesso ao tratamento da COVID-19. Portanto, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou o reaproveitamento de medicamentos existentes e disponíveis com perfis de segurança bem compreendidos.

Vários estudos sugeriram que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem ter um efeito benéfico em indivíduos com COVID-19 em estágio inicial. A fluvoxamina foi proposta como a principal molécula responsável por este efeito. No entanto, o possível efeito de outras moléculas deste grupo ainda não foi estabelecido.

A falta de dados científicos baseados em pacientes reais destacou a importância da realização de estudos observacionais com baixo risco de viés, o que permitiria a criação de um conjunto de evidências e ao mesmo tempo minimizaria o risco de exposição a tratamentos potencialmente prejudiciais ou ineficazes. Assim, utilizando a base de dados de um sistema regional de saúde do noroeste de Espanha, abrangendo cerca de 2,7 milhões de beneficiários, bem como medicamentos dispensados, comorbilidades e serviços prestados em cuidados primários e hospitalares, foi realizado um estudo de caso e controlos para avaliar a associação entre a uso de ISRS - tanto em geral quanto por princípio ativo - e a gravidade da COVID-19, definida como: (1) risco de hospitalização; (2) risco de admissão em unidade de terapia intensiva (UTI) e (3) risco de mortalidade. Como objetivos secundários, foi avaliada a sua influência na (4) suscetibilidade ao vírus e (5) na progressão para COVID-19 grave.

Foram coletados dados de 86.602 sujeitos, compostos por: 3.060 casos (indivíduos com PCR positivo que necessitaram de internação), dos quais 228 necessitaram de internação em UTI e 413 faleceram; 26.757 casos não hospitalizados (indivíduos com PCR positivo que não necessitaram de internação); e 56.785 indivíduos com PCR positivo.

A mediana de idade dos casos hospitalizados foi de 74 (59-84) anos; dos casos internados em UTI, 69 (60-76) anos; dos falecidos 85 (77-89) anos; e COVID+ não hospitalizado, 47 (33-63) anos. O percentual de pessoas ≥ 65 anos internadas foi de 66,7%; internados em UTI, 65,8%; falecido, 94,2%; e COVID+ não hospitalizados, 23,4%.

• As comorbidades mais prevalentes nos casos foram hipertensão arterial, diabetes e obesidade.
• Os princípios ativos mais consumidos foram o escitalopram e a sertralina.

O risco de hospitalização foi avaliado com base em 3.060 casos e 56.785 controles. Embora não tenham sido observadas diferenças estatisticamente significativas para os ISRS em geral, o citalopram mostrou uma diminuição do risco de hospitalização. O efeito sobre o risco de internação na UTI foi avaliado com base em 228 casos e 4.398 controles.

Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas para os ISRS em geral ou para qualquer uma das substâncias ativas individuais. Não foram obtidos resultados relacionados ao citalopram, pois nenhum dos pacientes com esse medicamento necessitou de internação em UTI. O efeito no risco de mortalidade foi avaliado com base em 413 casos e 7.408 controles. Foram encontradas diferenças estatisticamente significativas para os ISRS em geral e para a paroxetina, mostrando uma diminuição do risco em ambos os casos.

A análise do risco de infecção pela COVID-19 incluiu 86.602 pacientes: destes, 29.817 eram casos (indivíduos com PCR positivo, hospitalizados e não hospitalizados) e 56.785 controles. Nenhum efeito foi encontrado para nenhuma das substâncias ativas individuais. O risco de progressão para infecção grave pelo vírus foi determinado com base em 3.060 casos e 26.757 controles (casos não hospitalizados). Nenhum efeito foi observado para os ISRSs em geral, mas o efeito foi evidente para o citalopram.

Para analisar a janela de exposição aos ISRS e à COVID-19 foram considerados períodos de 1, 2 e 3 meses. Não houve alterações relevantes no ORa (odds ratio ajustado) para as diferentes janelas de exposição e os resultados significativos obtidos para o citalopram e a paroxetina permaneceram constantes, indicando que os resultados foram robustos. Além disso, foi avaliada a associação entre ISRS agrupados por afinidade ao receptor sigma-1 e desfechos da COVID-19.

O grupo de agonista de baixa afinidade foi associado a uma redução significativa no risco de mortalidade e o de afinidade intermédia mostrou uma diminuição ligeira, mas significativa na susceptibilidade.

Em relação à inibição funcional da atividade da esfingomielinase ácida e aos desfechos da COVID-19, observou-se que o grupo de ISRS com atividade reduzida apresentou ligeira diminuição na suscetibilidade ao vírus. Não foram encontradas outras associações significativas, sendo o ORa muito semelhante entre alta e baixa atividade.

Foi avaliado o efeito da dose de ISRS no último mês e constatou-se que o aumento da dose levou a uma maior redução do risco, mas sem uma relação dose-resposta conclusiva, devido ao baixo número de indivíduos nos estratos.

Este grande estudo de base populacional estabeleceu que o citalopram reduziu o risco de hospitalização pela COVID-19, possivelmente em parte ao reduzir o risco de pacientes progredirem para estágios graves. Além disso, foi observada associação não significativa, mas sugestiva, para o risco de mortalidade, uma vez que nenhum dos pacientes expostos a esse medicamento necessitou de internação em UTI.

Estes resultados sugeriram que o citalopram pode ser um medicamento candidato a ser reutilizado como tratamento preventivo que visa reduzir o risco de pacientes com COVID-19 progredirem para estágios graves da doença.

Este foi o primeiro estudo ambulatorial que permite avaliar os efeitos dos princípios ativos que compõem a classe dos ISRS, considerando um total de 6 medicamentos, e permitindo identificar a importante magnitude do efeito do citalopram no prognóstico. Além de apresentar propriedades antiinflamatórias, este ISRS demonstrou possuir atividade antiviral in vitro contra HIV e SARS-CoV-2 em algumas células.

Além disso, os resultados dos subestudos de suscetibilidade e progressão para COVID-19 grave indicaram que a associação com menor risco de hospitalização se deve, não porque reduz a suscetibilidade ao vírus, mas porque diminui o risco de progressão para estágios graves da doença.

Em relação à mortalidade, foi observada uma sugestiva redução de risco, próxima da significância estatística e, surpreendentemente, nenhum paciente que já havia tomado citalopram foi internado na UTI devido à COVID-19. Tanto a falta de significância como a ausência de casos podem dever-se ao fato de que o citalopram ter sido o segundo ISRS menos representado na população hospitalizada com PCR+.

Esses resultados, uma vez confirmados em outros estudos e/ou ensaios clínicos, poderão ter grande impacto clínico, uma vez que o fármaco poderia ser reutilizado como tratamento alternativo com bom perfil de segurança e tolerabilidade para reduzir o risco de hospitalização pelo SARS-CoV-2.

Na pandemia, a fluvoxamina foi considerada o principal candidato a ISRS para o tratamento da COVID-19. Inicialmente, dúvidas sobre sua eficácia na hospitalização, ventilação mecânica e mortalidade fizeram com que seu uso fosse desencorajado, embora uma metanálise tenha constatado que doses médias estavam associadas a menor mortalidade e hospitalização. A baixa prevalência de seu uso impossibilitou a obtenção de resultados conclusivos no presente estudo.

Para explicar os possíveis efeitos dos ISRS na COVID-19, vários mecanismos de ação foram propostos:

1. A inibição do transportador de serotonina pode diminuir a agregação plaquetária e exercer efeitos anti-inflamatórios diretos, o que pode ser benéfico em pacientes com COVID-19. No entanto, os resultados não apoiaram esta proposta, uma vez que a inibição do transportador de serotonina é o mecanismo de ação comum dos ISRS, e nenhum efeito de classe contra a COVID-19 foi observado nos resultados.
2. Agonismo do receptor sigma-1 (S1R), pois sua ativação diminui a produção de citocinas e a inflamação sistêmica. Embora não conclusivas, as análises do estudo sugeriram resultados ligeiramente superiores para agonistas de afinidade baixa e intermediária, como observado em estudos anteriores, descartando este como o mecanismo envolvido.
3. Por fim, o mecanismo atualmente mais aceito é a inibição funcional da esfingomielinase ácida, que impede a entrada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras. Dados biológicos e observacionais apoiaram esta hipótese e, embora os resultados do estudo não sejam conclusivos, deve-se notar que todas as moléculas nele testadas eram inibidores funcionais da atividade da esfingomielinase ácida.

Estudos anteriores também mostraram que pode haver uma relação entre a dose de ISRS e os resultados da COVID-19. Os dados do estudo indicaram que um efeito dose-resposta sugestivo, embora não conclusivo, poderia ser observado para o citalopram e a paroxetina.

Embora a imunização contra a COVID-19 esteja em contínuo desenvolvimento, a dificuldade de acesso às vacinas em países com menos recursos, a relutância em vacinar, a redução da imunidade ao longo do tempo e o aparecimento de novas variantes e/ou novos vírus com imunidade propriedades evasivas levaram à necessidade de encontrar opções de tratamento eficazes, baratas e amplamente disponíveis.

Portanto, a estratégia de reaproveitamento de medicamentos oferece uma alternativa de importância crucial, especialmente se tais medicamentos já tiverem sido aprovados para outras indicações e tiverem um bom perfil de segurança. É o caso dos ISRS, que são alguns dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo e, em geral, apresentam bons perfis de tolerância e segurança. Especificamente, o citalopram está entre os ISRS com maior aceitabilidade.

Do ponto de vista da saúde pública, um medicamento que reduza o risco de progressão para estágios mais graves, em vez da suscetibilidade em si, teria maior aplicabilidade, uma vez que só precisaria ser administrado em indivíduos infectados com maior risco de progressão.

Consequentemente, a associação do uso de citalopram com menor risco de hospitalização adquire especial relevância em consequência da diminuição da progressão para fases graves da doença. Considerando o seu baixo custo e o baixo número de doses necessárias para o tratamento precoce da COVID-19 (considerando a duração média da doença), o citalopram poderia ser considerado como um tratamento alternativo em locais com baixa cobertura vacinal.

A pandemia destacou a necessidade de avaliar o efeito dos medicamentos já existentes no mercado sobre a COVID-19. Com isso, Visos-Varela e colaboradores (2023) sugeriram que não há efeito de classe dos ISRS e que o citalopram pode reduzir o risco de hospitalização devido ao retardamento da progressão para estágios graves da COVID-19.